依折麥布對高脂血癥并肝損患者的療效和安全性觀察

[摘要] 目的 觀察依折麥布對危險評估為高危的高脂血癥并肝損患者的療效和安全性。方法 肝損的高膽固醇血癥30例和混合型高脂血癥35例予依折麥布治療，觀察治療后血脂變化、肝毒性和肌毒性。結果 治療后第4、8周的肝功能和CK均未升高。兩組治療8周后血LDL-C下降明顯，混合型高脂血癥組血TC和TG治療8周后均有下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。結論 他汀類藥物的肝毒性和肌毒性等使高脂血癥并肝損的患者無法或懼怕使用他汀藥物。依折麥布幾乎不經細胞色素P450酶代謝，依折麥布單藥治療8周也能使合并肝損的高危高脂血癥患者的血LDL-C和TC進一步下降，有良好的安全性，有理由相信血脂下降能使高危患者最終獲益。

[關鍵詞]依折麥布；肝損；高脂血癥

[中圖分類號] R589.2 [文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2011）21-76-02

Efficacy and Safety of Observation on Liver Damage in Patients with Hyperlipidemia Treated with Ezetimibe

LV RongLI DaohongZHU AoYAN Wei

Jiangsu Province Wujiang City First People’s Hospital， Wujiang Hospital Affiliated of Nantong University，Wujiang 215200，China

[Abstract] Objective To observe of ezetimibe on the risk assessment for the risk of liver damage in patients with hyperlipidemia and the efficacy and safety. Methods Liver damage in 30 patients with hypercholesterolemia and mixed hyperlipidemia ezetimibe 35 patients treated for blood lipid changes and liver toxicity and muscle toxicity. Results After 4，8 weeks of treatment， liver function and CK were not increased. two groups after 8 weeks of treatment serum LDL-C significantly decreased，mixed hyperlipidemia group of blood TC and TG were decreased after 8 weeks treatment（P＜0.05）. Conclusion Statin drugs such as liver toxicity and muscle toxicity and liver damage that hyperlipidemia in patients unable or afraid to use statin drugs.Almost without a break by Mab enzyme cytochrome P450 metabolism，ezetimibe monotherapy for 8 weeks also enable the combined risk of liver damage in the blood of patients with hyperlipidemia TC and LDL-C further decline，with good security reason to believe that decreased blood lipid can ultimately benefit patients at high risk.

[Key words] Ezetimibe；Liver damage；Hyperlipidemia

血脂異常是最重要的心血管疾病危險因素之一，降脂治療，特別是血低密度脂蛋白（LDL-C）達標已成為防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的核心策略。臨床上常用的調脂藥他汀是通過抑制肝臟的HMG-CoA還原酶來發揮活性作用，減少內源性膽固醇的合成，降低血液中的膽固醇（TC）水平。但他汀因其肝臟和肌肉等毒副作用，在高脂血癥并肝損患者中使用受到限制或無法足量使用。依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑是臨床上使用的新型調脂藥物，我們通過本研究來觀察依折麥布在高脂血癥并肝損患者中的調脂療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年1月～2011年3月我院門診和住院患者中依據《中國成人血脂異常防治指南》[1]評估為高危的高脂血癥并肝損（血清AST或ALT＞40U/L）患者65例，其中單純高膽固醇血癥30例， 混合型高脂血癥（同時血甘油三酯TG≥2.26 mmol/L）35例；男29例，女36例；年齡33～78歲，平均62.5歲；其中合并有糖尿病36例，高血壓21例，代謝綜合征19例；住院患者12例，余均為門診患者。包括入選前已使用他汀，血AST或ALT升高2倍以上而停藥患者12例。所有患者排除急性（半年內）心腦血管疾病、肝膽疾病、慢性活動性肝炎、繼發性高膽固醇血癥等。

1.2方法

根據患者的血脂異常、臨床分型分為兩組，A組高膽固醇血癥 30例，B組混合型高脂血癥35例，均服用依折麥布（商品名益適純，10 mg/d）。所有患者均要求治療性生活方式改變。其中A組中最高AST為176U/L，B組中最高AST為196 U/L。觀察指標：第1周空腹采靜脈血用酶法測定患者血AST、ALT、CK，第4、8周空腹采靜脈血用酶法測定患者血AST、ALT、CK、LDL-C、TC、TG等；同時觀察患者的肌痛、肌無力、食欲等不良反應；若AST或ALT＞正常5倍、CK＞正常高值10倍或有其他嚴重情況予減藥或停藥。

1.4統計學處理

采用統計軟件SPSS14.0，觀察兩組治療前后的AST、ALT、CK的變化。兩組治療前和治療8周后的血脂水平比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組肝功能（AST/ ALT）和CK治療后變化

兩組治療后第4、8周的肝功能均未升高，混合型高脂血癥組在服用依折麥布第8周后肝功能AST、ALT均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組治療前和治療8周后的血脂水平比較

比較兩組治療前和8周后的血脂水平：高膽固醇血癥組和混合型高脂血癥組血LDL-C治療8周后和治療前比較下降明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；混合型高脂血癥組血TC治療前和治療8周后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；混合型高脂血癥組血TG治療8周后和治療前比較有下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3不良反應

高膽固醇血癥組中有1例第1周出現血AST由92U/L升至102U/L，予繼續治療未停藥；第4、8周復查血AST為73U/L和65U/L；另1例第4周出現血AST由72U/L升至98U/L，予繼續治療未停藥，第8周復查血AST為71U/L，繼續治療未停藥。混合型高脂血癥組中1例76歲女性第6周出現輕微關節痛、CK正常，觀察癥狀無加重患者能耐受治療。

3討論

大規模臨床試驗已經證實，降低血膽固醇（尤其LDL-C）水平能夠顯著降低心血管疾病的發生率和病死率。中國成人血脂異常防治指南和ESC指南建議：高危患者的血脂達標標準為TC＜4.14mmol/L、LDL-C＜2.6mmol/L。目前應用最廣泛、最有效的降脂藥物是他汀類藥物，但是由于其肝毒性和肌毒性等不良反應使一些臨床危險評估為高危的高脂血癥并肝損的患者無法或懼怕使用他汀藥物而得不到很好的降脂治療。對這類患者臨床醫生通常會選擇不予他汀藥物僅予治療性生活方式改變或同時加服保肝藥物，患者往往也會懼怕他汀的毒副作用拒絕藥物治療，多數患者僅靠生活方式改變無法使血脂達標。此外不少患者又很難嚴格做到生活方式改變，這些高危患者的血脂往往不能達標。

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑是一種新型調脂藥物，它作用于小腸細胞刷狀緣，抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收，從而降低膽固醇自小腸向肝臟的運輸[2，3]。由于減少了膽固醇和相關植物甾醇的吸收，肝臟膽固醇儲存減少，而膽固醇自血液中清除增加，從而使循環膽固醇濃度降低。依折麥布幾乎不經細胞色素P450酶代謝，很少與其他藥物相互影響，有良好的安全性和耐受性。我們觀察到依折麥布在兩組患者中均能很好耐受，混合型高脂血癥組在服用依折麥布第8周后肝功能AST、ALT均較治療前有明顯下降，我們分析原因可能為這些患者的肝損原因多數與高脂血癥、脂肪肝、代謝綜合征等有關，降脂治療后血脂異常和脂肪肝得以控制，血肝功能指標相應改善。

依折麥布在選擇性抑制膽固醇吸收的同時并不影響小腸對TG、脂肪酸、孕酮、脂溶性維生素AD等物質的吸收，因此長期使用對脂溶性營養物質吸收并不影響[4]。一些臨床實驗研究也發現依折麥布有降低TG和升高高密度脂蛋白的作用。我們也觀察到在混合型高脂血癥組中依折麥布治療8周后甘油三酯也有明顯下降，也證實此現象。其確切的機制目前還不太明確，有學者認為依折麥布是通過選擇性抑制膽固醇吸收，影響膽固醇代謝中低密度脂蛋白水平來影響血TG的水平。

依折麥布單藥治療8周也能使合并肝損的高危高脂血癥患者的血LDL-C進一步下降，且有較少的肌肉、肝臟損害等毒副作用。在這類人群中依折麥布比他汀具有更好的耐受性，利于醫師處方使用。雖然目前依折麥布治療在是否能減少心血管事件方面的相關循證試驗并不多，考慮到可能與該藥上市時間不長有關。先前公布的“SEAS”試驗[5]中觀察到次要終點缺血性心血管事件有明顯下降。基于已有的大量臨床試驗證實降低LDL-C和TC能減少心血管病的發生率和死亡率，我們有理由相信血脂下降達標能使高危患者最終獲益。

[參考文獻]

[1] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[S]. 北京：人民衛生出版社，2007.

[2] Schering Corporation Kenilworth，NJ. Zetia（ezetimibe）[J/OL]. http：//www.vapbm. Org， 2004-03-01.

[3] Sudhop T，Lujohann D，KodalA，et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J]. Circulation，2002，106：1943-1948.

[4] 葉曉春. 調脂治療的新途徑——依折麥布的研究進展[J]. 中國醫藥導報，2010，7（15）：11-12.

[5] Anne B. Rossebo，Terje R. Pedersen，Kurt Boman，et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis[J]. N Eng J Med，2008，359：1343-1356.

（收稿日期：2011-05-26）

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