低分子肝素鈉治療胎兒生長受限的臨床研究

[摘要] 目的 探討低分子肝素鈉治療胎兒生長受限的臨床效果及安全性。方法 選擇56例FGR孕婦隨機分為A組和B組各28例，A組給予低分子肝素鈉治療，B組給予低分子右旋糖酐加丹參治療，對合并有子癇前期的孕婦同時給予解痙降壓治療。結果 A組與B組在宮高、胎兒雙頂徑、股骨長、頭圍腹圍、臍血流S/D值、羊水指數改變、胎兒生物物理評分、新生兒體重和新生兒窒息率的比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療前后血小板計數和凝血功能指標進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論 低分子肝素鈉有助于改善FGR孕婦的治療效果，且對母親和胎兒安全性均較好。

[關鍵詞] 低分子肝素；低分子右旋糖酐；丹參；FGR；新生兒體重

[中圖分類號] R714.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）33-59-02

Clinical Study of Low Molecular Weight Heparin in Treatment of Fetal Growth Restriction

ZHU Qinghua WU Wenxue HAN Qingping

Department of Obstetrics and Gynecology， the People's Hospital of Pingyang County in Zhejiang Province， Pingyang 325400， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of low molecular weight heparin in treatment of fetal growth restriction. Methods All 56 pregnant women with FGR were randomly divided into group A and group B， with 28 cases in each. Group A received low molecular weight heparin， and group B received low molecular weight dextran Salvia miltiorrhiza treatment. The pregnant women with preeclampsia were given antispasmodic and antihypertensive treatment. Results The height of the uterus， fetal biparietal diameter， femur length， head circumference， abdominal circumference， umbilical S/D values， changes in the amniotic fluid index， fetal biophysical score， birth weight， neonatal asphyxia of group A and group B were different （P＜0.05）. Platelet count and coagulation parameters of before and after treatment were not significant different （P＞0.05）. Conclusion The low molecular weight heparin helps to improve outcomes of patients with FGR. The low molecular weight heparin has good safety for the mother and fetus.

[Key words] Low molecular heparin; Low molecular dextran; Salvia miltiorrhiza; FGR; Neonatal weight

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）是嚴重威脅胎兒發育質量及遠期影響兒童和青春期的智能、體能發育的產科并發癥[1]，其病因復雜，與胎盤血流灌注不足、遺傳、感染、內分泌等多方面因素有關[2]，目前臨床上常用補充氨基酸、輸注低分子右旋糖酐加丹參來治療，但療效甚微。我院通過使用低分子肝素鈉改善胎盤血流灌注治療FGR，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年4月～2009年12月在我院定期產前檢查并在我院分娩且確診為FGR的孕婦56例。診斷標準依據樂杰主編的《婦產科學》（第7版）[3]中的相關標準，患者符合診斷后，根據知情同意的原則，自愿加入研究組，排除標準：①有明確的低分子肝素過敏史或過敏體質者；②患出血性疾病者；③肝功能異常者；④預期24h內手術或分娩者。根據進入研究的先后順序隨機將患者分為兩組，兩組孕婦年齡、孕周、胎次、妊娠合并癥比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

孕婦在常規側臥位休息、加強營養、吸氧30min 2次/d的基礎上，A組予低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20070429，規格：0.4mL/5000IU）5000IU深部皮下注射[4，5]；B組予低分子右旋糖酐500mL（上海華源長富藥業（集團）有限公司，國藥準字H31022787）加丹參（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字Z33020529）[6]20mL，1次/d，各組均以7d為1個療程，對合并有子癇前期患者同時給予解痙降壓治療[7]。每療程結束后休息1周，再繼續下一療程。

1.3 觀察指標

①測治療前及治療后1個療程及終止妊娠前宮高、體重增加情況；②專人彩超監測治療前后胎兒雙頂徑、股骨長、頭圍和腹圍及臍血流S/D值的變化；③對母親、胎兒安全性的觀察：觀察治療前及治療開始1次/3d查血小板（PLT）、凝血指標（PT、APTT和FIB）的變化，每日行胎兒電子監護（NST），然后進行胎兒生物物理評分；④記錄新生兒體重、胎齡、1min Apgar評分。

1.4 統計學處理

所有數據應用SPSS12.0統計學軟件進行統計學處理。采用t檢驗和χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后平均每周宮高增長及胎兒生長情況

A組平均每周宮高增長、雙頂徑、股骨長、頭圍、腹圍的增長值，均明顯高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后羊水指數、臍動脈血流變化及胎兒生物物理評分變化

A組與B組治療前后羊水指數、臍動脈S/D值、胎兒生物物理評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組新生兒情況比較

經低分子肝素鈉治療后，新生兒出生體重明顯增加，新生兒窒息率明顯降低，胎齡顯著延長（P＜0.05），尤其是對于合并子癇前期患者，見表3。A組中有1例合并子癇前期患者，孕周30周，治療前羊水指數55cm，用藥后第3天胎心消失，2d后引產，死胎重950g；B組中4例合并子癇前期患者因血壓不穩定，病情加重于孕34～35周行剖宮產終止妊娠，1例因產程異常行剖宮產，新生兒出生后2h因蛛網膜下腔出血轉新生兒ICU病房。

2.4 副作用

在低分子肝素鈉治療FGR的過程中，比較兩組治療前后血小板計數、凝血功能指標，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

3.1 FGR的治療現狀

FGR的病因復雜，主要涉及胎兒、胎盤及母體三方面，而胎盤的血流灌注不足是最常見的原因[8]。生長受限的胎兒處于一個不利的生長環境中，對缺氧的耐受力較差，常常發生胎兒宮內窘迫甚至胎死宮內。目前臨床上治療FGR的方法很多，文獻報道[6]用加強營養、吸氧、活血化瘀、丹參和小劑量阿司匹林等藥物治療改善胎盤血液循環，治療FGR取得一些效果，但對于因病毒、遺傳因素所致的內因性均稱型FGR的療效相對較差，故不能全面有效地降低圍產期胎兒并發癥的發生，這種情況迫切需要探索一種能夠徹底改善FGR圍產兒預后的治療方法。

3.2 低分子肝素治療FGR的機制

FGR的病理生理過程是胎盤螺旋小動脈末端在進入絨毛間隙前出現血管硬化，絨毛內血管床減少，間質纖維增加，絨毛間血栓形成和胎盤局部梗死[9]，導致胎盤物質轉換能力下降。另外，FGR時凝血功能亢進，全血及血漿黏度增大，細胞變形能力下降，血流阻力增加，胎盤灌注減少，營養物質運送受阻，導致胎兒生長受限。越來越多的證據表明[10]凝血機制異常與FGR的發生密切相關，LMWH具有抗凝、抗血栓作用[11]：①與抗凝血酶Ⅲ結合形成復合物，阻斷凝血連鎖反應，抑制血小板凝聚，并促使血管內釋放內源性纖溶酶原，從而改善子宮胎盤血液循環，改善胎盤功能，使胎兒血液循環量增加。②低分子肝素的抗血栓機制：低分子肝素可提高血漿纖溶酶原激活劑濃度，促進血栓溶解；還可使內皮細胞釋放內源性肝素物質，加強抗血栓作用，以防止胎盤血管梗死，保持循環通暢。③有胰島素樣生長因子-1生物活性轉變成游離型，促進胎兒發育的作用。④降低臍帶血流阻力，促進胎兒生長。

3.3 低分子肝素鈉治療FGR的療效及安全性

本研究的結果表明，應用低分子肝素組患者子宮動脈血流得到顯著改善，新生兒體重顯著增加，其平均每周宮高、雙頂徑、頭圍、腹圍增長明顯，臍帶血流S/D值顯著下降，增加胎兒體重，減少胎兒窘迫及圍生兒死亡，從現有的化驗結果看，應用此劑量的低分子肝素對孕婦的凝血功能及反映胎兒宮內狀況的各種指標均無明顯影響，因此，臨床應用本劑量的低分子肝素是安全的。

綜上所述，低分子肝素鈉有助于改善FGR孕婦的治療效果，且對母親和胎兒安全性均較好，值得臨床推廣。

[參考文獻]

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（收稿日期：2011-07-26）