肺部真菌感染及其治療進(jìn)展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.36.008

近年來由于各種原因造成的免疫力下降人群增多，臨床上深部真菌感染，尤其是肺部真菌病明顯增加。因此，提高對真菌感染的診斷水平及對病原的認(rèn)識，優(yōu)化使用抗真菌藥物是防治真菌感染的有效手段。

常見肺部致病性真菌

按照真菌的致病性不同，可將真菌病分為原發(fā)性真菌病和條件致病性真菌病。引起原發(fā)性真菌病的主要病原體有粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌，我國南部地區(qū)有馬爾尼菲青霉菌分布。常見的條件致病性真菌有念珠菌、曲霉菌、新型隱球菌、接合菌。目前約10%的醫(yī)院內(nèi)感染是由真菌引起。

念珠菌屬：目前已經(jīng)分離到17種可引起感染的念珠菌，而其中90%以上的侵襲性感染是由白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌引起。隨著吡咯類抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，白色念珠菌病的比例有所減少，對吡咯類耐藥的克柔念珠菌和葡萄牙念珠菌有增多的趨勢［1］。念珠菌屬是引起侵襲性真菌感染的最主病原菌。憑多次痰培養(yǎng)或經(jīng)人工氣道吸引的下呼吸道分泌物培養(yǎng)來診斷念珠菌感染不可靠，所以肺部念珠菌感染的發(fā)病率可能存在明顯高估。

曲霉菌屬：曲霉是系統(tǒng)性真菌感染的第二大常見病原體，一般經(jīng)鼻吸入進(jìn)入肺部，在機(jī)體免疫力下降的情況下，引起侵襲性鼻竇炎或肺炎。

新型隱球菌：引起人類疾病的主要是新型隱球菌。新型隱球菌大多由呼吸道傳入，在肺部引起炎癥，或隱性傳染，也可經(jīng)皮膚及腸道傳入。

接合菌：導(dǎo)致人體致病的主要是接合菌綱中的毛霉目和蟲霉目，又以毛霉目中的毛霉屬、根霉屬、根毛霉屬為主，所以接合菌病也稱毛霉菌病。肺毛霉菌病有少數(shù)報(bào)告病例，病情進(jìn)展迅速，病死高。

肺孢子菌：長期以來肺孢子菌一直被劃為原蟲，DNA研究證實(shí)肺孢子菌更接近于真菌。肺孢子菌在培養(yǎng)基上不能生長，目前的診斷主要依靠誘導(dǎo)痰或BALF直接鏡檢。

抗真菌藥物治療進(jìn)展

多烯類：主要包括兩性霉素B和制霉菌素。兩性霉素B在臨床上應(yīng)用以有40余年，但仍然是一類重要的抗真菌藥物，也是評價(jià)新抗真菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)對照藥物。兩性霉素B抗菌譜廣，對曲霉菌、毛霉菌、念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌等均具有抗菌活性。但其不良反應(yīng)大，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，故兩性霉素B脂質(zhì)制劑應(yīng)運(yùn)而生。兩性霉素B脂質(zhì)制劑與兩性霉素B在療效方面相當(dāng)。兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/（kg·日）相當(dāng)于兩性霉素B1mg/（kg·日）。

吡咯類：①咪唑類：代表藥物有克霉唑、酮康唑、咪康唑和益康唑等；②三唑類衍生物：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑以及泊沙康唑等。氟康唑?qū)Π咨钪榫釒钪榫⒔交钪榫托滦碗[球菌具有良好的抗菌活性，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌活性較差，對酵母菌以外的其他真菌基本無抗菌活性。氟康唑可用來治療念珠菌病、隱球菌病和球孢子菌病等。伊曲康唑?qū)湍妇⑶咕徒M織胞漿菌的抗菌活性較好，對接合菌無效。可以用來治療如念珠菌、曲菌病等深部真菌感染。另外，伊曲康唑還可以用于中性粒細(xì)胞減少癥患者真菌感染的預(yù)防。伏立康唑具有廣譜抗真菌活性，對多種曲霉菌和所有念珠菌，均具有較強(qiáng)的活性。伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，但對接合菌(如毛霉菌等)無抗菌活性。伏立康唑目前已經(jīng)被多個(gè)國家所制定的真菌治療指南推薦作為治療侵襲性曲霉菌病的首選藥物。最常見的不良反應(yīng)為視覺障礙。泊沙康唑?yàn)閺囊燎颠蚪Y(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上衍生出來的廣譜抗真菌藥物，泊沙康唑?qū)δ钪榫鷮佟⑶咕鷮佟瞪z孢菌、接合菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性。泊沙康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)真菌的體外抗菌活性要優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑?qū)η咕幕钚耘c兩性菌素相似，但對光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用較差。國外研究結(jié)果表明，泊沙康唑在預(yù)防中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生侵襲性真菌感染及延長侵襲性真菌感染患者的存活率方面治療優(yōu)于氟康唑或伊曲康唑［2］。由于泊沙康唑只有口服制劑，因此嚴(yán)重限制了其在重癥患者的應(yīng)用。拉夫康唑?qū)δ钪榫巳崮钪榫釒钪榫约靶律[球菌、曲霉菌等均有良好的抗菌活性，對接合菌等也有一定的抑制作用。拉夫康唑?qū)δ钪榫幕钚詮?qiáng)于氟康唑和伊曲康唑，并且對氟康唑耐藥的白色念珠菌以及克柔念珠菌等也具有良好的抗菌活性。由于所有吡咯類抗真菌藥物均作用于相同的分子靶位，因此，病原菌可能對多種吡咯類抗真菌藥物出現(xiàn)交叉耐藥性。

嘧啶類：5-氟胞嘧啶是胸腺嘧啶合成酶抑制劑，抗菌譜較窄，主要作用于念珠菌、隱球菌核曲霉菌的敏感株。但單用時(shí)極易發(fā)生耐藥現(xiàn)象，與兩性霉素B或三唑類抗真菌藥物合用可減少耐藥的發(fā)生，故臨床常與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌感染或其他全身性真菌感染。

棘白菌素類：棘白菌素類是近年來新上市的一類抗真菌藥物，為β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，主要破壞真菌細(xì)胞壁糖苷合成，為殺菌劑。目前有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈3個(gè)品種。卡泊芬凈對白色念珠菌具有良好的抗真菌活性，對其他念珠菌，如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的抗菌活性也明顯優(yōu)于吡咯類抗真菌藥和氟胞嘧啶，與兩性霉素B相似。2008年美國感染病學(xué)會制定的指南中，推薦卡泊芬凈作為治療念珠菌血癥的首選。卡泊芬凈對煙曲霉、黃曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉菌屬也具有良好的抗真菌活性。隱球菌對卡泊芬凈天然耐藥，對接合菌和鐮刀菌屬也無效。該類藥物與吡咯類無交叉耐藥性，與其他抗真菌藥物作用靶位不同，故同其他抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可能有協(xié)同作用。該類藥物安全性高，對肝腎功能無明顯影響，對肝臟P450酶也沒有影

響。因此，卡泊芬凈被推薦用于治療對其他抗真菌藥物不能耐受或耐藥，而且為確診或高度疑診侵襲性曲霉菌病的患者。米卡芬凈對大部分的念珠菌和曲霉菌都有較好的抗菌活性，同時(shí)對吡咯類和兩性霉素B耐藥的菌株也有抑菌作用，對新型隱球菌和鐮刀菌無抗菌活性。目前主要用于治療頑固的真菌感染以及預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者的侵襲性真菌感染。另外，對兒童也可使用。阿尼芬凈具有廣譜的抗真菌譜，對念珠菌具有極高的抗菌活性，對其他棘白菌素類抗真菌藥物耐藥的近平滑念珠菌核曲霉菌以及對兩性霉素耐藥的葡萄牙假絲酵母菌也具有良好活性。臨床上主要用于念珠菌感染以及與其他藥物聯(lián)合治療曲霉菌病。

討 論

面對細(xì)菌耐藥現(xiàn)象愈演愈烈的今天，真菌也將出現(xiàn)類似的局面。因此，合理使用現(xiàn)有的抗真菌藥，提高真菌感染的診斷水平，不斷開發(fā)新型抗真菌藥，才能有效的控制真菌感染。

參考文獻(xiàn)

1 朱德妹，張嬰元，汪復(fù).中國5所醫(yī)院念珠菌對氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2007，7:14-18.

2 Ullmann AJ，Lipton JH，Vesole DH，et al.Posaconazole orfluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease［J］.NEngl Med，2007，356:335-347.