miRNA與不同癌癥關系的研究進展

【關鍵詞】miRNA；癌癥；診斷；治療；預后

微小RNA(miRNA)為一類在動植物中廣泛存在的非編碼蛋白質，由21～25個核苷酸構成，其表達具有組織特異性和時序特異性。目前研究表明，miRNA參與了生命過程中一系列的重要過程，與癌癥的發生、診斷、治療和預后密切相關［1］。

1 miRNA與消化系統癌癥的關系

對于miRNA作為癌基因或抑癌基因的發現提高了對消化系統癌癥的認識，檢測消化系統癌癥組織中特定miRNA是否突變，不僅有利于了解腫瘤發生發展的機制，還為消化系統癌癥的診斷、治療和預后提供有力工具。在人類胰腺癌及B細胞腫瘤中發現了另一種與c-myc有協同作用的miRNA(miR-155/BIC)的過表達［2］。Volinia等［3］用芯片分析了結腸癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌等的miRNA表達譜發現，miR-21均顯著過表達，提示其在腫瘤形成過程中起廣泛的致癌作用。miRNA let-7家族是典型的有抑癌基因作用的分子在結腸癌等腫瘤的研究中發現，let-7負調控原癌基因Ras/let-60的表達［4］。有學者發現，在結腸癌組織中，miR-143和miR-145的表達明顯下調。Zhang等［5］發現胃癌患者組織與正常組織相比，miR 1et-7a表達明顯下調，說明其可能在胃癌的發展過程中起重要的作用。

2 miRNA與血液系統癌癥的關系

生物信息學的發展和靶基因實驗的確定有助于破譯miRNA在調控正常血細胞分化以及相關血液系統腫瘤中的詳細分子機制。目前研究表明，部分miRNA可影響造血細胞的定向分化，與白血病、淋巴瘤的發病有關。Calin［6］發現在B細胞慢性淋巴細胞白血病患者體內，miRNA-15a和miRNA-16-1的表達存在較高的缺失或下調。目前已有與急性髓細胞白血病(AML)、成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)等及臨床結果有關的miRNA表達標簽的報道［7］；此外，與白血病有關的幾種miRNA也被闡明。

3 miRNA與生殖系統癌癥的關系

一些miRNA在依賴性和非依賴性前列腺癌中有不同表達，而且有研究已經分析了miRNA在非依賴性前列腺癌中的功能角色，揭示了miRNA在非依賴性前列腺癌發生和進展中的重要作用。miR-221和miR-222在腫瘤組織中表達上調，在依賴性和非依賴性前列腺癌細胞系中，miR-221和miR-222的含量有明顯差異［8］。有研究表明［9］卵巢癌細胞內miR-210持續興奮，miR-210下調E2F3（細胞周期關鍵蛋白）表達的作用的減弱可使細胞在此轉錄因子的誘導下過度增殖并免于凋亡，形成卵巢癌發生的病理基礎之一。Lui等［10］研究發現子宮頸癌患者與正常人有6種miRNAs表達具有顯著差異，在子宮頸癌患者中，miR-143表達減弱，miR-21表達增強，可作為腫瘤標記物，證實了miRNA在子宮頸癌中差異表達具有診斷價值。近來陸續有研究報道一些miRNAs參與了人類乳腺癌癌形成、癌演進以及轉移。Iorio等［11］使用微陣列分析了76例乳腺腫瘤和34例正常組織，發現人乳腺癌中明顯上調的miRNAs有miR-21、miR-155；明顯下調的有miR-10b、miR-125b、miR-145。

4 miRNA與頭頸癌癥的關系

目前，miRNA在頭頸癌癥中的研究主要涉及濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、口腔鱗狀細胞癌、舌癌、口咽癌、喉癌和喉咽癌等，涉及近200種miRNA［12］。Pallante等［13］的研究發現，在甲狀腺乳頭狀瘤中有3種miRNAs高表達，他們分別是miR-221、miR-222和miR-181。Hebert等［14］發現miRNA-98能調控頭頸部鱗狀細胞癌HMGA2(3-羥基-3 甲基戊二酸2)的表達，HMGA2能增強拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(包括阿霉素和順鉑類)的敏感性。Tran等［15］的研究發現，在舌癌、口咽癌、喉癌、喉咽癌這4種細胞株中，31種miRNAs表達上調，23種miRNAs表達下調。這下調的23種miRNAs被看作存在有抑癌基因，抑癌基因通常通過抑制癌基因，或者通過促進細胞分化和凋亡基因而起作用。

5 miRNA與呼吸系統癌癥的關系

miRNA在腫瘤組織中的特異性對呼吸系統癌癥的診斷分型有重要作用。Mascaux等［16］分析了來源于熒光支氣管鏡下活檢的60份組織，其中非吸煙正常組織、吸煙的正常熒光組織和低熒光組織、增生肥大組織、化生組織、輕度不典型增生組織、中度不典型增生組織、重度不典型增生組織、原位癌、浸潤性鱗癌各6份，發現支氣管肺癌發生的整個過程均伴隨著miRNA表達譜的改變，而且miRNA在支氣管肺癌形成的早期階段就已參與其中，故miRNA可能成為肺癌早期檢測的工具。另外，miRNA表達譜能非常有效地預測和區分低分化和高分化、原位癌和浸潤癌之間的組織類型。Lebanony等［17］應用高通量微陣列法檢測122例非小細胞肺癌患者miRNA表達，同時用qRT-PCR技術在20個非小細胞肺癌石蠟組織中的進行驗證，證實has-miR-205是鱗癌的一個高度明確的標志物。另外Hayashita等［18］現miR-17-92族在5種小細胞肺癌株及5例小細胞肺癌標本中顯著擴增及過度表達，有可能成為小細胞肺癌的診斷指標。

6 miRNA與其它癌癥的關系

黑色素瘤是皮膚癌中轉移性最強的一種，在臨床的晚期治療中具有相當強的耐藥性，研究證實黑色素瘤和卡波西式肉瘤的發病機制與miRNA有關［19］。2006年，在原代培養的黑色素瘤細胞系中存在非正常高頻拷貝miRNA［20］。

7 小結與展望

miRNA的發現無疑是對現有的真核生物基因表達調控的一個補充，盡管對miRNA的研究還處于初級階段，但miRNA的作用目標靶和活性機制是許多研究人員的關注熱點，由miRNA所介導的RNA干擾研究正迅速地從基礎研究領域邁進臨床應用領域。顯然，RNA干擾為抑制致病基因的表達，進而抑制致病基因的功能提供了一個非常有效的方法，這種方法優于以往基因治療方面的任何一種方法。在不久的將來，隨著對miRNA的深入研究，可將癌癥的治療“鎖定”在原癌基因、癌基因、腫瘤抑制因子等的表達調控上，從根本上治療腫瘤。

參 考 文 獻

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