阿司匹林抵抗及中藥增效和替代治療研究

2011-12-31 00:00:00林錦培傅曉東

上海醫藥 2011年8期

摘要本文對阿司匹林抵抗的定義、發生機制以及中醫中藥防治阿司匹林抵抗的認識進行歸納論述。臨床上可結合具有扶助正氣、活血化瘀、解毒通絡功效的中藥對阿司匹林抵抗患者進行增效或替代治療，發揮中醫中藥辨證論治和調節人體內環境的綜合調理作用。

關鍵詞阿司匹林抵抗中醫藥治療

中圖分類號：R541.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)08-0379-05

The research progress in aspirin resistance with

traditional chinese herbs as synergistic or alternative treatments

LIN Jin-pei，FU Xiao-dong

（Department of TCM，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACT The definition，the mechanism and the understanding of aspirin resistance are summarized and discussed in this review. Patients with aspirin resistance can be clinically treated with traditional chinese herbs as synergistic or alternative treatments，which have the power to strengthen body resistance，to reduce phlegm and to remove blood stasis and toxic materials from meridians. The problem of aspirin resistance might be solved by this way because the traditional chinese medicine has the superiority of selecting appropriate therapeutic methods based on syndrome differentiation in different population and regulating the whole body’ s function.

KEY WORDS aspirin resistance；traditional chinese medicine treatment

阿司匹林（aspirin）除具有鎮痛、抗炎、解熱功效外，還有抗血小板聚集作用。PHS研究[1]是阿司匹林一級預防的里程碑性研究，它顯示阿司匹林組心肌梗死的發生率降低了44%，且致死性和非致死性心肌梗死發生率均顯著下降，其中致死性心肌梗死的死亡率降低66%。ATC研究[2]是一項對287項阿司匹林二級預防臨床試驗的薈萃分析，結果顯示抗血小板治療能使發生心、腦血管事件的危險降低25%。近年來，阿司匹林已成為臨床廣泛應用的防治心、腦血管事件的藥物之一。部分患者服用阿司匹林后的出血時間（bleeding time， BT）延長，而服用阿司匹林后BT不延長的現象被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）。隨后的研究表明，口服阿司匹林后BT、膠原、花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）誘導的體外血小板聚集率和血栓素B2（TXB2）均存在個體差異性。因此，又有學者將服用阿司匹林后反應不佳或無反應性稱為AR。本文對AR的定義、發生機制以及中醫中藥防治AR的認識進行歸納論述。

1 AR的定義

AR的定義尚不統一，現主要是指阿司匹林不能預防血栓形成事件的發生或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成這一現象[3]。臨床中確有部分患者存在AR現象，使已在使用阿司匹林治療的患者發生心、腦血管事件。Weber等將AR分為3型：1）藥動學型AR，即阿司匹林可在體外抑制膠原引起的血小板聚集和血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）合成、但在體內無此作用；2）藥效學型AR，即阿司匹林在體內、體外均不能抑制膠原引起的血小板聚集和TXA2合成；3）假抵抗型AR，即口服阿司匹林可抑制TXA2合成、但低濃度膠原會致血小板聚集。根據臨床療效，AR可被定義為：盡管患者規律服用了美國心臟學會相關指南推薦劑量（75～325 mg/d）或歐洲相關專家共識推薦劑量（70～100 mg/d）的阿司匹林，但仍不能避免發生動脈栓塞事件。Howard將AR定義為：AA和ADP誘導的血小板聚集試驗PAGT正常、腎上腺素和膠原誘導的PAGT被抑制70%～80%；Gum等則將10 mmol/L ADP誘導的PAGT超過70%、0.5 mg/mL AA誘導的PAGT超過20%作為AR診斷標準。

本文引用的AR依據2000年Patron在《Chest》雜志上撰文給AR的定義，包含三方面的含義：應用阿司匹林作為心、腦血管疾病的二級預防、但未完全預防栓塞及其它缺血性事件的發生或服用阿司匹林患者在體外試驗中的血小板集聚功能未受到抑制、或BT未延長。在臨床上，對AR的定義是：規律服用適當劑量的阿司匹林仍不能避免缺血性事件的發生。

2 AR的發生機制

2.1 與環氧化酶的關系

環氧化酶（cyclooxygenase， COX）包括環氧化酶-1（COX-1）和環氧化酶-2（COX-2），是AA生成TXA2和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應主要是通過使COX-1失活、由此抑制TXA2合成而產生的。COX-2[4~6]為誘導酶，主要存在于血管內皮細胞、平滑肌細胞以及血小板中，可被細胞因子誘導激活，在許多病理情況下出現作用增強，是生成PGH2的另一途徑。因此，即使接受阿司匹林治療，COX-2產生的PGH2亦可恢復血小板生成TXA2的能力并促進TXA2合成，從而誘導血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達程度不同，當有炎癥刺激時，COX-2在有核細胞中的表達可增強10～20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用較對COX-1低170倍。所以，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能產生其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度的COX-2的患者發生AR的一種機制。

2.2 藥物間的相互作用

在心血管事件的二級預防中，患者除常規服用阿司匹林抗血小板治療外，還因常伴有高血脂、高血糖等其它病癥而需同時服用降脂藥和降糖藥等。由于這些藥物與阿司匹林間可能存在一定的相互作用，這也可能導致AR及AR群體間的差異性。

2.3 與劑量的關系

阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異[7，8]，阿司匹林的抗血栓效應在大部分患者中具有明顯的劑量相關性。在對心肌梗死、卒中等疾病的二級預防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d；對急性事件，至少需要口服160 mg的阿司匹林才能抑制血小板功能[9]。由于存在個體差異，目前尚未對阿司匹林最佳劑量形成共識。鑒于阿司匹林有對胃腸道黏膜的副作用，故單純依靠增加其劑量來提高療效是不可行的。更何況血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林并不能阻斷所有的血小板激活途徑。

2.4 基因多態性

2.4.1 受體多態性

血小板聚集是通過激動劑和交聯分子與血小板膜表面上的受體結合來調節的，這些受體包括糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體、von Willebrand因子受體、ADP P2Y受體和膠原受體（GP Ia/Ⅱa、GP Ib/Ⅴ/Ⅸ和GP Ⅵ受體）等。最近的研究表明，所有這些受體的多態性均可導致AR[10]。

2.4.2 COX-1基因多態性

不同個體間可能存在COX-1單核苷酸多態性現象，此現象可引起氨基酸替換和啟動子連接部位的變化，對內顯子和外顯子的功能均有顯著影響。Macchi等[11]認為，這種多態性影響到COX-1蛋白的結構或構象，使阿司匹林對其抑制效果的敏感性極不均一而影響阿司匹林的抗血小板作用。

2.5 血小板對聚集劑的敏感性增高

體內誘導血小板聚集的物質有5-羥色胺、ADP、凝血酶、TXA2和去甲腎上腺素等，它們與各自的受體結合便會使血小板表面的GP Ⅱb/Ⅲa受體暴露增加，最終導致血小板間經配體聯結而發生聚集。Kawasaki等[12]發現，膠原誘導50%血小板發生聚集的濃度在AR和阿司匹林敏感者中分別為0.458和0.91 μg/mL。Macchi等[11]應用ADP研究亦得到了相似結果。

2.6 血小板和紅細胞間的關系

血小板和紅細胞間的相互作用影響著血小板的反應性，并可能通過血小板釋放反應、類花生酸合成和血小板募集等導致AR。一項研究表明，2/3的缺血性心臟病或缺血性卒中患者雖被阻斷了血小板TXA2的合成，但在紅細胞存在時，200～300 mg/d的阿司匹林并不足以阻斷血小板的反應性[13]。

2.7 其它因素

除上述因素外，還存在著許多其它導致AR的影響因素。如在疾病治療過程中，機體對藥物反應性的影響：在病情穩定的冠心病人群中，22%的患者在靜息狀態時對阿司匹林敏感；而在運動試驗后，腎上腺素水平增高、血小板更新頻率增快、氧化應激和前列腺素F2α生物合成增加以及阿司匹林與乙酰膽堿介導的一氧化氮抗血小板和擴張血管的相互作用等均與AR有關[14]。與AR可能有關的因素還包括肥胖癥、血紅蛋白水平和高脂血癥等。有外周血管疾病或糖尿病的患者血液循環中的5-羥色胺水平增高，后者可誘導血小板形狀改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現，發生于血小板聚集之前。這些因素導致的AR可能都有其群體特征性的存在。

3 AR的處理策略

抗血小板藥物抵抗廣泛存在且各種藥物抵抗的發生率可能是相近的，故不應僅以可能的藥物抵抗為理由而放棄抗血小板藥物治療。

3.1 阿司匹林的規范應用

ATC指南指出，冠心病缺血性腦卒中患者應服用小劑量阿司匹林（100～150 mg/d）以抗血栓形成；對心肌梗死的急性期患者還需給予負荷劑量（150～300 mg/d），以最大程度地抑制血小板功能。對血小板更新頻率快的患者宜予大劑量阿司匹林或間斷給予大劑量阿司匹林。此外，患者的依從性是一個關鍵因素，臨床醫師應盡可能督促患者定時、定量服用阿司匹林，避免因各種原因而自行減少阿司匹林的服用劑量。Schwartz等[15]研究報道，190例所謂的“AR者”在經督促規范服藥后，僅1例患者真正存在AR。

3.2 換用其它抗血小板藥物

相對于阿司匹林，氯吡格雷是新一代抗血小板藥，可與ADP受體P2Y12結合，由此抑制ADP誘導的血小板聚集，減少AR現象并充分發揮抗血小板效應，減少缺血性事件的發生。但氯吡格雷存在明顯的不良反應，包括皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良、顱內出血、消化道出血、嚴重的粒細胞減少、再生障礙性貧血和血小板減少等，且與質子泵抑制劑聯用防治消化道出血也存在爭議，故需尋找更有效的藥物替代阿司匹林進行抗血小板治療。

3.3 TXA2受體（TP）拮抗劑

COX-1基因多態性和COX-2介導的血小板激活均可導致TXA2合成過多。對這部分患者，TP拮抗劑是一種非常有效的治療藥物。Praticó等[16]認為，TP拮抗可延緩動脈粥樣硬化病變的進程并減少血栓事件，降低AR的發生率。

3.4 COX-2抑制劑

COX-2可增加TXA2的合成，但加用COX-2抑制劑后卻不能降低心血管事件的發生率。對羅非昔布的研究提示，COX-2抑制劑反會增加心血管事件的發生率[17]，其機制可能是這類藥物干擾了TXA2的代謝過程，使血小板、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞的功能發生改變，最終導致冠狀動脈痙攣和血栓形成[18]。

3.5 中醫藥治療

以AR的定義（10 mmol/L ADP誘導的血小板聚集率≥70%）作為標準，對中藥替代及增效治療進行療效評估——1）替代治療：臨床上認為能使血小板聚集率≥70%者可有效預防心、腦血管事件，而中藥替代治療能夠幫助AR患者進行有效的抗血小板聚集治療；2）增效治療：對能使血小板聚集率下降、但不能達到70%者，臨床上可使用中藥對AR患者進行補充治療。

4 中醫藥替代和增效治療研究

4.1 替代治療研究

對于因COX-2表達增強而引起AR的患者，去除導致COX-2表達增強的誘因是較為理想的治療措施，可選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用以達到增效的目的或作為阿司匹林的替代藥用于心、腦血管疾病的二級預防[19]。已有研究證實，生姜提取物非洲豆蔻醇有很好的抑制血小板聚集的功效，可考慮用生姜作為阿司匹林的替代藥，但還需做更多的研究和探索。宋書江等[20]探討了通心絡膠囊對急性冠脈綜合征AR患者血小板聚集率、C反應蛋白（CRP）和TXB2的影響，發現通心絡膠囊可通過降低血小板聚集率而降低TXB2和CRP，且其作用與氯吡格雷相似，均能通過降低血小板活性和抗炎作用而改善此類患者的預后。張妍等[21]研究了通心絡膠囊治療AR，結果亦證明有效。劉紅權[22]使用逐瘀通脈膠囊治療AR，結果治療組血小板聚集率下降37.5%，對照組下降14.6%，兩組差異有統計學意義（P＜0.001)。張敏州等[23]分析了22篇有關復方丹參滴丸（Compound Danshen Dropping Pills， CDDP）治療穩定型心絞痛的文獻顯示，CDDP在減少心絞痛發作和改善缺血性心電圖表現方面作用明顯。王山嶺等[24]發現，CDDP在降低血小板α-顆粒膜蛋白（GMP 2140）和升高組織型纖溶酶原激活物（t-PA）幅度方面有效，能夠抑制血小板活化，改善纖溶活性。王東生等[25]研究發現，大黃蜇蟲丸在體外能明顯抑制ADP誘導的血小板活化，在體內也能抑制冠心病及腦梗死患者的血小板活化且效果明顯優于阿司匹林，是理想的抗血栓藥物。白智峰等[26]經研究發現，葛根素可顯著改善心房纖顫患者的血小板活化狀態和內皮細胞功能，而且不良反應小。

4.2 增效治療研究

芪參益氣滴丸用于心肌梗死二級預防的臨床試驗表明，該藥除具有血小板抑制作用外，還有穩定動脈粥樣硬化斑塊及心肌保護作用。陳靜等[27]發現，單用芪參益氣滴丸或芪參益氣滴丸聯用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR現象。血塞通膠囊是用三七的干燥根經提取、精制而成的中藥制劑，主要成分是三七總皂苷。傳統醫學認為，三七總皂苷有活血化瘀、通脈活絡的作用。現代藥理學研究證實，三七總皂苷能抑制血小板聚集并使血液黏度降低，具有活血作用[28]；能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除自由基；并能通過阻斷離子通道減少腦缺血后組織內鈣離子的總含量，對缺血、缺氧性腦損傷有保護作用[29]。此外，動物實驗結果表明，三七總皂苷還能降低外周血管阻力、增加腦血流量[30]。CDDP已被國家列為臨床急救必備藥之一。有關研究表明，阿司匹林聯合CDDP治療短暫性腦缺血發作的效果明顯優于單純應用阿司匹林或CDDP。刺五加總皂苷除能抑制ADP誘導的血小板最大聚集率外，還能解聚紅細胞聚集性、降低全血黏度、改善血液流變性，從而抑制血栓形成[31]。蒺藜總皂苷可抑制血小板活化、延緩血栓形成，同時抑制血小板聚集、調節纖溶系統而抑制血栓形成[32]。有學者[33]對血府逐瘀湯的抗血小板聚集機制進行了研究，發現它能明顯抑制ADP誘導的GP Ⅱb/Ⅲa復合物分子表達、從而抑制ADP對血小板的激活，為用于冠心病穩定型心絞痛、無癥狀心肌缺血等疾病的長期治療提供了依據。紅花黃素可拮抗血小板活化因子（PAF），抑制血小板黏附、聚集及鈣離子向血小板內流，抑制血小板活化，預防血栓形成，并可提高血漿t-PA活性發揮抗凝作用[34]。燈盞花素的抗血小板及抗凝血作用機制可能源自抑制ADP、AA和凝血酶等多種誘導劑引起的血小板聚集、增加血小板內環磷酸腺苷生成、抑制鈣離子內流、抑制血小板第3因子、減少凝血酶原轉化為凝血酶、增加纖維蛋白的纖溶活性等[35]。

5 結論

AR具有個體差異，這正符合中醫學辨證論治的觀念，可因人制宜，實施個體化治療。AR作為一種臨床現象存在是藥物作用在疾病發展中的階段產物，會使心血管疾病不能有效預防和控制而反復發作，所謂久病入絡、久病傷正，其病總屬本虛標實，正虛絡阻為基本病機。正虛多為脾腎虧虛，脾失健運，痰濁內生，腎氣虧虛，行血不能，氣血凝滯，痰瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻于絡脈而致諸多疾病的發生。鑒于此，對存在AR人群可考慮結合具有扶助正氣、活血化瘀和解毒通絡功效的中藥進行治療，發揮中醫藥辨證論治和整體調節的優勢，整體調節人體內環境以起到一定的綜合調理作用。目前的研究主要集中在復方益氣活血為主的中藥配伍而較少涉及到解毒祛痰部分，可能與病程的不同階段有一定的相關性。AR現象是多途徑作用的綜合結果，在病情發展的每個階段都有其特殊性，可進一步完善研究，明確階段化治療的必要性以及使用中藥替代和增效治療的具體途徑。

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