制藥企業遵循GAMP5的計算機化系統驗證實踐探討

摘 要 以上海信誼藥廠有限公司制藥二廠對藥品生產全程質量監控在線、實時技術平臺進行計算機化系統驗證的實際案例探討中國制藥企業遵循GAMP5執行計算機化系統驗證的可行性和具體實踐方法。

關鍵詞 計算機化系統驗證 GAMP5 GMP

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)08-0403-03

隨著中國醫藥行業信息化的發展，計算機化系統在藥品生產過程中的應用不斷增多，制藥企業和相關軟件廠商運用信息技術和系統控制技術提升生產效率和改進生產質量管理成為醫藥行業計算機化系統應用的重要方向之一。這樣，如何對計算機化系統進行有效地驗證就成為制藥企業質量管理體系中的重要環節 ，也是質量保證部門和信息技術部門面臨的新課題。若無法對計算機化系統進行有效地驗證，必然阻礙信息技術在醫藥行業中的應用和推廣。雖然國際上存在業界認可的計算機化系統驗證指南，如國際制藥工程協會(ISPE)的良好自動化生產實踐指南(GAMP)以及針對計算機化系統驗證的特別法規，如美國FDA的21CRF Part11，但目前國內制藥企業在計算機化系統驗證方面的實際案例較為缺乏，國內制藥企業在執行計算機化系統驗證中存在較多的困惑，而且國家食品藥品監督管理局已在《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（GMP）中第一次將計算機化的倉庫管理系統和其他相關計算機軟件的變更納入變更控制范疇要求。本文通過描述上海信誼藥廠有限公司制藥二廠（簡稱信誼二廠）對藥品生產全程質量監控在線、實時技術平臺進行計算機化系統驗證的過程，探討中國制藥企業遵循GAMP5執行計算機化系統驗證的可行性和具體實踐方法。

1 計算機化系統驗證項目的背景

藥品生產全程質量監控在線、實時技術平臺是信誼二廠根據本廠藥品生產管理流程的業務需求開發實施的計算機應用系統，用于對藥品生產全過程進行監控。系統還采用RFID對物料進行識別和追蹤，并利用應用系統的控制功能進行生產過程控制，以電子記錄的形式創建和維護生產記錄，確保生產記錄的真實性、準確性和完整性。系統成功實施后，信誼二廠管理層決定對該計算機化系統進行驗證，證明系統同時滿足信誼二廠的生產業務需求和國家新版GMP的法規要求，并且能夠長期穩定運行，通過計算機化系統驗證，將系統納入企業的質量管理體系，代替原有的人工控制和原始生產記錄，使信息技術應用的價值最大化。同時，也為中國制藥企業進行計算機化系統驗證提供一個具有可操作性的成功案例。

2 計算機化系統驗證過程

信誼二廠的計算機化系統驗證方法遵循國際制藥工程協會(ISPE)的良好自動化生產實踐指南第五版(GAMP5)的V模型和美國FDA的21CRF Part11的要求。該模型是使系統在整個生命周期實現合規與符合預定用途的通用方法，其將驗證過程分為規范階段和驗證階段，構成V字，同時根據計算機化系統的分類，在規范階段和驗證階段分別執行特定的驗證活動。 藥品生產全程質量監控在線、實時技術平臺屬于可配置軟件產品，根據GAMP指南，在規范階段需按順序建立用戶需求規范、功能規范和配置（設計）規范，在驗證階段按順序進行安裝確認、運行確認和性能確認，分別用于驗證對應的規范得到滿足。該項目包含的驗證活動的V模型見圖1。

2.1 風險評估

GAMP5指南提出了質量風險管理的概念，要求將風險管理貫穿于從系統設計至系統引退的整個計算計劃系統的生命周期中。驗證項目采取了基于風險的驗證方法，其風險管理的活動包括以下幾個步驟：1） 在制定驗證項目計劃前，實施最初的風險評估，用于識別系統受監管的法規并確定驗證范圍。驗證團隊通過供應商審計和業務訪談的形式完成了初步風險評估。2）在建立功能規范后，實施功能性風險評估，從法規、業務、技術角度評估各項系統功能的風險水平。由驗證團隊和業務部門骨干通過風險評估問卷的形式共同完成功能性風險評估。3）在驗證階段，根據各項系統功能的風險水平，采取相應的測試方法，從而將風險管理貫穿于整個驗證過程。

2.2 執行規范階段的驗證活動

在規范階段，需依次建立用戶需求規范、功能需求規范和配置（設計）規范文檔。為了識別系統的用戶需求，驗證團隊先對系統支持的業務流程進行了梳理，編制了詳細的業務流程圖，并在業務流程圖中標注由系統功能執行的步驟。在業務流程圖的基礎上，由業務部門的流程負責人對用戶需求進行識別，可保證用戶需求的完整性。識別用戶需求時，必須同時考慮業務需求和法規需求。書面記錄每一個識別出的用戶需求形成用戶需求規范。對每一個用戶需求規范，由系統開發人員繼續編寫功能需求規范和配置（設計）需求規范，以記錄系統功能和軟件配置（設計）的規范要求，形成功能需求文檔和配置（設計）需求規范文檔。規范文檔需在進入驗證階段前，依次由驗證主管進行復核和審批。規范文檔中記錄的需求，將作為驗證階段編制驗證測試腳本的依據，每一個識別出的需求，都將能夠被追溯到特定的測試案例，同時，也是判斷測試結果通過與否的衡量標準。表1是一個針對某系統功能的用戶需求、功能需求和設計需求規范的完整實例。

2.3 執行驗證階段的驗證活動

驗證階段的驗證活動分為依次執行的安裝確認、運行確認和性能確認。安裝確認的目的是證明系統是按照書面的、預先已批準的規范進行安裝的。驗證內容包括軟、硬件的安裝和配置。運行確認的目的是證明系統在規定的運行范圍內，是按照書面的、預先已批準的規范運行的。性能確認的目的是證明系統在業務流程和運行環境范圍內，能夠按照書面的、預先已批準的規范正確執行所要求的流程活動。

對于每項確認都包括：1）編寫確認協議，在確認協議中定義測試范圍，測試流程（包括測試偏差處理的流程），參與測試人員的職責。由驗證主管批準確認協議。2）編寫測試實例，根據在規范階段識別的需求及其風險水平編寫測試實例和測試腳本。由驗證主管批準測試實例和腳本。3）執行測試，記錄測試結果，對于發生的測試偏差進行記錄，分析，確定處理解決方案（比如變更系統和重新測試）。由驗證主管批準測試結果。4）對測試文檔進行歸檔，編寫確認報告。最后由驗證主管批準確認報告。

2.4 驗證總結

驗證階段的活動完成后，驗證團隊對所有的驗證文檔進行整理歸檔，并編制驗證總結報告。驗證總結報告需陳述所有驗證活動的執行情況和執行結果，記錄系統存在的缺陷和限制，并提供計算機化系統驗證的結論。

3 計算機化系統驗證項目的體會

通過在本計算機化系統驗證項目中對遵循GAMP5的驗證方法進行探索，驗證團隊證明了該方法在中國醫藥企業是具有可操作性的，并在驗證項目中形成了一套適用于本企業的驗證文檔模板。

通過此驗證項目的實施，我們體會到：

1）應建立跨部門的協作團隊。 計算機化系統驗證是一項專業性較強的活動，其驗證的對象是包括計算機系統和受控的流程在內的計算機化系統的整體，需要驗證團隊擁有驗證理論、業務流程、信息技術、GMP法規甚至軟件開發等領域的綜合知識技能。目前國內醫藥企業極少擁有能進行計算機化系統驗證的專門團隊，因此，為驗證項目建立跨部門的協作團隊非常重要。跨部門組成的驗證團隊應包含質量保證、信息技術、各業務部門流程負責人和業務骨干，驗證團隊成員進行跨部門協作，并由企業執行決策層的高級管理人員領導驗證項目，以保障驗證項目的順利推進。

2）注重項目管理。 計算機化系統驗證項目涉及的部門和參與人員的角色較多，溝通需求頻繁，對驗證活動執行的時間和順序要求高，多數國內醫藥企業在計算機化系統驗證領域又缺少實踐經驗，這對驗證項目管理的水平提出了較高的要求。信誼二廠驗證團隊在項目全程嚴格執行了多方人員出席的周例會制度，出現問題及時溝通，及時解決。使用編制項目滾動計劃、問題跟蹤表等項目管理工具和技術，保證了各項驗證活動按時、按標準完成。

3）借助外部專家的經驗。探索遵循GAMP5的計算機化系統驗證方法在中國醫藥企業的實踐是一個較新的課題，目前國內擁有該領域專業技能和實踐經驗的人才較為缺乏。聘請在國內外計算機化系統驗證領域具有豐富經驗的驗證顧問是現階段十分必要的，這樣做即降低了項目風險，同時也促進了企業驗證團隊的成長。

4 結語

信誼二廠通過對藥品生產全程質量監控在線、實時技術平臺計算機化系統驗證項目進行的探索，證明了遵循GAMP5的計算機化系統驗證方法在中國醫藥企業是具有可操作性的。在醫藥企業推進信息化是提升行業生產效率和改進生產質量管理的有效途徑，而計算機化系統驗證使得應用信息技術和系統控制取代原有的手工控制成為可能。同時，也在實施過程中產生以下幾點思考供同行借鑒：1）計算機化系統設計實施過程中不僅要對系統需求有充分認識，也需要對軟件開發實施商進行包括實施方法和質量保證體系在內的供應商審計。企業應當在系統開發實施之初就同步開始計算機化系統驗證工作，盡量采取前瞻性驗證的方法。在系統開發實施過程中提前識別風險，避免在驗證階段付出高額成本進行解決。2）計算機化系統驗證應存在于系統的完整生命周期，而并非孤立存在的項目，在對系統驗證后，企業需要對系統運營維護中發生的變更持續應用計算機化系統驗證方法，以保證系統處于驗證狀態。

（收稿日期：2011-07-12）