兒童中樞性性早熟治療研究進展

中圖分類號：R977 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)12-0591-03

性早熟是指兒童性發育的年齡顯著提前，常指女童在8歲前、男童在9歲前呈現第二性征的發育異常性疾病 [1]，如女孩乳房發育、男孩外生殖器增大等。中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）又稱真性性早熟，是指由于提前激活了人體下丘腦-垂體-性腺軸功能，下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，導致性腺發育、分泌性激素，使內、外生殖器發育和第二性征呈現、功能成熟。

1 性早熟的發病率上升

近年來，性早熟的發病率顯著增高，已成為當前最常見的小兒內分泌疾病之一。根據復旦大學公共衛生學院兒童少年衛生學教研室與復旦大學附屬兒科醫院聯合進行的臨床流行病學調查，上海地區的性早熟發病率為1 000/10萬人左右[2]。目前上海約有300萬名孩子，按照性早熟發病率，保守估計有3萬例性早熟患兒，大多數患兒年齡在6～8歲左右。從性早熟發病比例來看，女孩發生性早熟遠多于男孩，女：男=（4～5）：1[2]；中樞性性早熟亦是女孩比例更高，女：男=23：1。

2 性早熟發病率上升的可能因素

引發性早熟的病因并不十分清楚，目前已知的原因包括光照過度、遺傳因素、其它疾病或者腫瘤、環境污染、攝入含有外源性激素的食物和藥物、營養和生活水平提高、媒體傳播與性相關內容的顯著增多等[2]。

3 性早熟的危害

性早熟對患兒的主要危害在于，由于青春期提前、性征提前出現，女孩往往出現乳房發育、甚至月經來潮，但由于年齡較小，生活上還不會自理，智力和性心理均未成熟，容易對患兒的心理產生不利影響，給家長造成精神上和照料上的負擔，引發社會問題。另外，性早熟的患兒往往伴隨著骨骼生長的加速，故患兒雖暫時較同齡兒高，但由于其骨骺提前融合，成年后身材往往比正常人矮小。

4 治療性早熟的常用藥物

4.1 GnRH類似物（GnRH-a）

GnRH-a是目前治療CPP最有效的藥物。GnRH-a除能有效抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能外，還能有效延緩骨齡（bone age，BA）的進展和骨骺的閉合，達到改善患兒成年后最終身高的治療目的[3～5]。

4.1.1 作用機制

天然GnRH為10肽。目前國內常用的幾種GnRH-a都是將其第6位上左旋的甘氨酸殘基代之以某種右旋的氨基酸殘基[5]。這種類似物比天然的GnRH對受體具有更高的親和力，同時在體內不易被迅速降解，具有更長的半衰期。這樣，GnRH-a既能牢固又能持續地與受體結合，使受體不能與自身分泌的GnRH結合，GnRH受體產生降調節作用，而使垂體對下丘腦釋放的GnRH失去敏感性，垂體促性腺激素分泌因此受到抑制，使性腺合成和分泌性腺激素明顯減少，過早出現的第二性征消退，從而達到治療CPP、改善最終身高的目的。

4.1.2 常用藥物

CPP治療目的的核心是改善患兒成年期的最終身高，同時需注意妥善處理性早熟帶來的一系列心理問題。一般應用GnRH-a治療CPP。目前國內常用的GnRH-a制劑有曲普瑞林(triptorelin)和亮丙瑞林(leuprorelin)[6]。曲普瑞林是在第6位上以色氨酸置換了天然的L-甘氨酸，其它位點未改變，保持了天然GnRH 10肽的結構，是迄今最接近天然GnRH的結構，具有最高的相對生物效價，相對生物效價為100[7]。亮丙瑞林將第6位上左旋的甘氨酸殘基代之以某種右旋的氨基酸殘基的同時，還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為9肽化合物。這兩種人工替代都增加了GnRH-a的生物活性和延長了其在體內的半衰期。

4.1.3 臨床應用

20世紀80年代初以來，GnRH-a開始廣泛應用于治療CPP，取得較理想的效果。此類藥物最大的優點是能有效阻抑骨齡的增加，是目前已知藥物中抑制骨齡效果最佳的。性早熟患兒往往骨齡大于年齡（CA），所以BA/CA比值大，而經過GnRH-a治療后，BA/CA比值下降，實現了CA對BA 的追趕。遠期隨訪觀察顯示，患兒的最終身高高于治療開始時按骨齡預測的最終身高[6]。

4.1.4 應用指征

首先必須明確診斷為CPP，同時生長潛能明顯受損但有剩余生長潛能，即骨齡明顯超前而骺端尚未融合者方考慮用GnRH-a進行治療。適用的指征包括：1)女孩8歲前乳房增大、10歲前出現初潮，男孩9歲前睪丸增大，并出現其它第二性征。2)骨齡較實際年齡提前至少1年半甚至2年以上，同時女童不大于11.5歲、男童不大于12.5歲。3)預測成年期最終身高過低，如女童低于150 cm、男童低于160 cm，或者明顯低于其遺傳靶身高減2個標準差者。4)骨齡大于身高年齡，或以骨齡判斷的身高低于正常參考值兩個標準差者。5)GnRH激發試驗結果，黃體生成素（LH）的峰值超過卵泡刺激素(FSH)的峰值，即LH/FSH＞1[1]。對于乳房早發育的女孩，必須在治療前觀察其發育進展的情況，如果乳房時大時小、骨齡愈合加速不明顯，多為部分性性早熟，不必使用GnRH-a進行治療。但若發展迅速，進展為CPP，達到適用指征時就可以考慮用GnRH-a治療。在治療前，還需作頭顱蝶鞍部位的CT或MRI、最好是增強法，以排除中樞腫瘤。一旦發現腫瘤，應針對腫瘤進行必要的手術摘除[1，8]。

4.1.5 使用與監測

1）劑量與療程。首劑一般為80～100 g/kg，2周后可以加強1次，以后每4周左右1次，劑量60～80 g/kg。劑量需個體化，同時根據性激素水平的變化、骨齡變化、年齡的增長進行適當調整 [1] 。為改善成年期身高，國外使用GnRH-a的療程一般至少需要2年[9]，目前國內多為1～2年，也有部分患兒使用2年以上。女童一般維持治療到10周歲左右，在骨齡12.0～12.5歲時停止治療；男童一般在骨齡13.5歲時停止治療。當接受治療的患兒年齡追趕上骨齡、同時骨齡已達正常青春期啟動年齡(＞8歲)且預測身高可達到遺傳靶身高時可以停止用藥，使其性腺軸功能重新啟動，同時定期隨訪。大多數女孩停藥3～6個月后乳房又開始增大，1～2年內出現初潮[1，9]。

2）監測。治療過程中每2～3個月檢查第二性征、測量身高；首劑3個月末復查GnRH激發試驗，如LH激發值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復查基礎血清雌二醇濃度或陰道涂片(成熟指數)，男童則復查血清睪酮基礎水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6～12個月復查骨齡1次，女童同時復查子宮、卵巢B超[6]。應用GnRH-a尚未見有明顯副作用報道，但需注意緩釋劑所致過敏反應[9]。治療初期，由于大劑量給藥，會先出現一個短暫的促性腺激素升高的現象，臨床上稱之為“點火效應”。當達到有效治療濃度時，才會出現垂體脫敏和降調節作用，此時可能出現陰道出血，但一般僅1～2次。在其它婦產科報道中，個別患者經GnRH-a治療后可出現熱疹、頭痛、情緒變化、失眠、肌痛、浮腫、體重增加或多囊卵巢等不良反應[10，11]。

4.2 生長激素（GH）

目前常用的是基因重組技術生產的GH，與人垂體分泌的生長激素在化學結構上完全一致。GH能夠刺激長骨干骺端軟骨板的細胞分裂增值，促進四肢長骨的線性生長，從而達到改善身高的目的。大部分病情較重的CPP患兒采用GnRH-a治療一段時間后，身高增長的速度會明顯減慢。為了既能延長身高增長的時間、又使身高增長的速度不明顯減慢，充分發揮患兒身高增長的潛能，可使用GnRH-a和GH聯合治療，這對患兒最終身高的改善有明顯效果[12，13]。

4.3 傳統治療藥物

醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）的作用是通過負反饋機制使中樞促性腺激素釋放減少，從而達到減緩性征發育的目的；環丙孕酮作用于靶細胞，拮抗雄激素，同時拮抗促性腺激素的分泌，作用機制和效應類于醋酸甲羥孕酮。此兩種藥物能抑制性腺發育、卻不能有效抑制骨成熟加速，所以很難改善患兒的最終身高，同時會產生抑制腎上腺皮質功能的副作用。達那唑（danazol）抑制LH的合成與分泌，抑制雌二醇的合成，但有弱雄激素作用，長期應用可產生男性化特征；酮康唑可以抑制性激素合成，但有腎上腺皮質抑制作用，同時可能對肝功能有損害，不能用于長期維持治療。

4.4 中藥

中醫認為性早熟的病因是腎陰虛相火旺，身體內分泌調節系統的提前發動和功能的亢進。按照中醫辨證施治的原則，可給予滋腎陰瀉相火的中藥，比如生地、炙龜板、黃柏、知母等，中成藥可用大補陰丸、知柏地黃丸等。上海市兒童醫院、兒科醫院使用滋陰瀉火類中藥，例如抗早熟I號、抗早熟II號，均取得良好效果。有報道稱，中藥能使患兒下丘腦-垂體-性腺軸功能亢進的程度明顯好轉，子宮卵巢出現回縮，第二性征消退，減慢骨骼的生長，延緩骨骼的成熟，從而防止骨骺過早融合，改善患兒的最終身高[14，15]。

5 結語

CPP源于下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量、提前激活了性腺軸功能，導致性腺發育和分泌性激素，使內、外生殖器發育和第二性征呈現，骨齡提前，會影響患兒心理健康和成年最終身高。CPP治療的主要目的是改善患兒的成年期最終身高。目前，臨床上治療CPP有多種藥物，治療方案也不盡相同。傳統治療的藥物包括中藥、達那唑、環丙孕酮、醋酸甲羥孕酮、酮康唑等。但是應用最廣泛、療效最確切的是GnRH-a。GnRH-a療效確切，不良反應小，對性腺的抑制是可逆的，停藥后仍能有正常的青春發育過程。經過GnRH-a的治療，患兒的最終身高根據報道可增長3.5～6.5 cm，最多達10 cm[3，16]。GnRH-a為目前治療CPP最理想的藥物。

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（收稿日期：2011-08-24）