Xelox與mFOLFOX-6方案治療晚期結直腸癌的藥物經濟學比較

摘 要 目的：通過前瞻性研究，觀察比較Xelox與mFOLFOX-6方案治療晚期結直腸癌的療效、毒副作用及藥物經濟學指標，為臨床醫生選擇藥物提供參考。方法：初治的晚期結直腸癌患者分兩組進行姑息化療：Xelox組(奧沙利鉑聯合卡培他濱3周方案)和mFOLFOX-6組（奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣、氟尿嘧啶2周方案），密切隨訪，統計療效、毒性及藥物經濟學數據并進行統計學分析。結果：共84例患者完成既定治療方案，其中Xelox組有效率47.4%，mFOLFOX-6組有效率52.2%，差別無統計學意義（P＞0.05）；mFOLFOX-6組粒細胞減少和神經毒性發生率較高，Xelox組腹瀉和手足綜合征發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組平均住院總費用相似；Xelox組平均住院7.3次、住院55.0 d，顯著低于mFOLFOX-6組的9.3次和88.3 d（P＜0.05）。但Xelox組藥品所占費用比例65.6%，高于mFOLFOX-6組的50.2%（P＜0.05）。結論：兩個方案的療效相似，毒性不同。與mFOLFOX-6方案相比，Xelox方案住院總費用與之相似，藥品費用比例較高，但住院次數少，住院天數較短，臨床實踐中醫生可以根據實際情況選擇不同化療方案。

關鍵詞 結直腸癌 卡培他濱 氟尿嘧啶 藥物經濟學

中圖分類號：R956；R979.1 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2011)12-0594-04

Clinical and drug economic comparison between

Xelox and mFOLFOX-6 in treatment of metastatic colorectal cancer

WANG Wei，LIN Xiu-qiang，HU Bin，ZHAO Ying，XU Qi-hua，Lin Ben，ZHAO Li-rong

（Department of Medical Oncology，the First People’ s Hospital of Foshan City，Foshan，528000）

ABSTRACT Objective: A prospective study was performed to evaluate the clinical efficacy，side effects and costs of two different regimens (mFOLFOX-6，Xelox) in treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC). Methods: Chemotherapy-naive patients with MCRC were assigned to receive Xelox （oxaliplatin and capecitabine） or mFOLFOX-6（oxaliplatin，leucovorin and 5-Fu）. The patients were followed-up intensively. Clinical and drug economic data were collected and analyzed statistically. Results: A total of 84 patients (Xelox n = 38；mFOLFOX-6 n = 46) completed the planned schedules. Obejective response rates（ORR） were 47.4% and 52.2% with Xelox and mFOLFOX-6，respectively （P＞0.05）. Xelox patients had significantly more hand-foot syndrome and diarrhea，but significantly less neutropenia and neuropathy than mFOLFOX-6 patients. The mean chemotherapy costs were similar between the two regimens. The mean hospitalization times and days were significantly lower in Xelox patients：7.3 vs 9.3 times and 55.0 vs 88.3 days，respectively （P＜0.05）. The rate of drug cost of Xelox was 65.6% and statistically higher than 50.2% of mFOLFOX-6（P＜0.05）. Conclusion: Xelox is similar in terms of efficacy to mFOLFOX-6 in the chemotherapy of MCRC with different toxicity profile. The patients received Xelox had less hospitalization time and higher drug cost. Oncologists could choose proper chemotherapy regimen by patients’ individual situation.

KEY WORDS metastatic colorectal cancer；capecitabine；fluorouracil；drug economics

目前，氟代嘧啶類藥物是治療結直腸癌的基本用藥。對于晚期結直腸癌，氟代嘧啶類藥物聯合奧沙利鉑組成的mFOLFOX-6（奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣與氟尿嘧啶）和Xelox（奧沙利鉑聯合卡培他濱）方案在臨床上被廣泛應用，國外報道[1，2]療效相似，但副作用不同。問題是mFOLFOX-6方案藥物價格便宜但需要留置深靜脈、住院時間較長，Xelox方案藥價較高但不需要留置深靜脈、住院時間較短，藥物經濟學方面孰優孰劣尚不清楚。筆者對在2008-2009年在佛山市第一人民醫院住院完成這兩種方案化療的晚期結直腸癌患者進行分析，報告如下。

1 材料和方法

1.1 方法

2008年1月-2009年6月期間，在我院住院接受化療的晚期結直腸癌患者，由醫生根據具體情況采用mFOLFOX-6或Xelox方案化療，臨床密切觀察，同時作藥物經濟學分析。入組條件：1）組織學確診；2）有可評價病灶；3）無化療禁忌。

1.2 藥物劑量及給藥方法

mFOLFOX-6方案組：奧沙利鉑（樂沙定，賽諾菲安萬特杭州制藥有限公司）85 mg/m2 靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣（國產）0.4 g /m2靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶（5-Fu，國產）0.4 g /m2靜脈推注，第1天；5-Fu 2.4 g /m2持續靜脈滴注46～48 h，由深靜脈留置管輸入。每2周重復1個周期，每個周期評價毒性，每4個周期復查影像學（CT/MR）評價療效，總療程不超過12個周期（6個月）。

Xelox方案組：奧沙利鉑（樂沙定，賽諾菲安萬特杭州制藥有限公司）130 mg/m2 靜脈滴注，第1天；卡培他濱(希羅達，瑞士羅氏公司) 2.0 g/（m2·d），分早、晚餐后服，第1～第14天。每3周重復1個周期，每個周期評價毒性，每3個周期復查影像學（CT/MR）評價療效，總療程不超過8個周期（6個月）。

如出現不能耐受的毒性或者療效評價為進展，則停止化療。

退出分析的條件：1）第1次評價療效前出現不能耐受的毒性；2）因經濟原因不能繼續接受治療。

1.3 藥物經濟學的計算

統計住院次數、總住院天數、每天住院費用、住院總費用及藥品費用比例，其中住院總費用為患者在治療期間與本方案有關的藥品、治療、護理和檢查等費用的總和。每例患者的住院總費用=直接費用+間接費用+隱性費用，但隱性費用因主觀因素較大不列入統計。

按照2008年1月藥品零售價格計算化療的直接費用：樂沙定 2 605.6元/100 mg，國產亞葉酸鈣 48.1元/100 mg，5-Fu 2.1元/250 mg，希羅達 41.0元/500 mg。

1.4 療效評價和統計分析

采用修正的實體瘤評價標準（RECIST）進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），其中CR和PR合計為有效，CR、PR和SD合計為臨床控制。不良反應按抗癌藥物常見不良反應分級標準，分為0～4度。手足綜合征分級采用以下標準：1度，麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹或紅斑，未影響正常活動；2度，痛性紅斑和（或）腫脹、或出現影響日常生活的癥狀；3度，濕性脫屑、潰瘍、水皰和（或）嚴重的疼痛等嚴重影響日常生活的癥狀。

1.5 統計學處理

利用SPSS 10.0統計軟件包統計分析，計數資料以均數加減標準差來表示，

其比較采用均數t檢驗，非正態分布時采用秩和檢驗；計量資料采用卡方檢驗。P值小于0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效和不良反應

共有84例患者完成本研究，其中男性53例、女性31例，年齡48～75歲。其中，mFOLFOX-6方案組46例，年齡48～73歲，男性28例、女性18例；Xelox方案組38例，年齡48～75歲，男性25例、女13例。mFOLFOX-6組46例患者共接受化療452個周期，患者治療中位周期數為10，有效率為52.2%（24/46）；Xelox組38例患者共接受化療232個周期，患者治療中位周期數為6，有效率為47.4%（18/38）。疾病控制率分別為78.3%（36/46）和76.3%（29/38）。兩組間比較有效率和疾病控制率均無統計學差異（P＞0.05）。mFOLFOX-6組的中性粒細胞減少和外周神經毒性發生率高于Xelox組，腹瀉和手足綜合征發生率低于Xelox組，差異具統計學意義。其余不良反應發生率接近（表1）。

2.2 藥物經濟學分析

2.2.1 住院費用

按照普通人1.5 m2體表面積來計算直接費用，mFOLFOX-6方案每周期費用為8 141.1元，每天的費用約581.5元；Xelox方案每周期費用為13 866.4元，每天的費用約660.3元，高于mFOLFOX-6方案。

mFOLFOX-6組每位患者平均住院總費用為107 779.0元，平均每周期為10 777.9元，每天費用約769.9元，其中間接費用為188.4元；Xelox組每位患者平均住院總費用為98 711.4元，平均每周期為16 451.9元，每天費用約783.4元，其中間接費用為123.1元。兩組間比較，總費用無統計學差異，間接費用Xelox組顯著低于mFOLFOX-6組（P＜0.01）。

2.2.2 住院次數和天數

mFOLFOX-6組每位患者平均住院次數為9.3次，平均總住院天數為88.3 d；Xelox組每位患者平均住院次數為7.3次，平均總住院天數為55.0 d。兩組間比較，后者均顯著低于前者（P＜0.01）。

2.2.3 藥品費用占總住院費用比例（藥占比）

mFOLFOX-6組住院總費用為4 957 834元，其中藥品費用為2 488 894元，藥占比為50.2%；Xelox組住院總費用為3 751 018元，其中藥品費用為2 460 668元，藥占比為65.6%。兩組間比較，藥占比前者顯著低于后者 （表2）。

3 討論

結直腸癌的治療療效近年不斷提高，晚期結直腸癌患者的中位生存期已由20年前的8個月提高到最近報道的24個月[3]。同時，相關的醫療費用也在不斷增加。如何在保證療效的同時盡量方便就醫并減輕患者的經濟負擔，是醫務工作者和相關社會部門的應盡職責。藥物經濟學研究可以指導臨床合理用藥，為臨床醫生制定合理的治療方案提供有效依據。對于結直腸癌治療最常用的mFOLFOX-6和Xelox方案來說，奧沙利鉑的用量基本一致，差別在于5-Fu的相關費用和不良反應。在本組病例中，兩個方案的療效和毒性沒有太大差別。與mFOLFOX-6方案相比，Xelox方案的住院總費用相似，住院次數少、住院天數較短，但藥品所占費用比例偏高。

5-Fu作為治療結直腸癌的基本藥物，具有療效確切、價格低廉的優勢，并逐漸形成了以mFOLFOX-6方案為主的用藥常規。除奧沙利鉑外，每個周期的化療藥物費用以單位平方米體表面積計僅需約300元。但為什么仍有較高的住院費用呢？原因為：1）mFOLFOX-6方案必須以患者留置深靜脈為基礎，深靜脈導管和相關的血栓預防、護理費用會提高住院費用；2）mFOLFOX-6方案每兩周1次，患者住院次數增加，相關費用相應增加；3）深靜脈置管者有血栓形成、導管相關性感染等并發癥，亦會增加住院費用。

卡培他濱為一種腫瘤內激活的5-Fu前體藥物，口服后在腸道以完整分子直接吸收，經3步酶代謝后轉化為5-Fu，最后一步被胸苷磷酸化酶（TP）催化。TP酶是卡培他濱在體內轉化為5-Fu的關鍵酶，胃腸道腫瘤中TP酶表達是正常組織的6倍。因此，卡培他濱具有靶向治療的特點，其作用機制模擬靜脈持續滴注5-Fu，不僅提高了腫瘤內的藥物濃度，還明顯降低了正常組織中的藥物濃度。國內外已有多宗報告、包括Ⅲ期臨床試驗[4～7]證實，Xelox方案治療晚期結直腸癌的療效至少不低于FOLFOX方案，而耐受性各有不同。對早期結直腸癌，國外已經有多個研究分析了這兩種方案的藥物經濟學特點。例如，Goerner[8]分析了德國早期結直腸癌患者的情況，發現每位患者接受FOLFOX-4方案需要22 034歐元，接受Xelox方案需要21 411歐元，認為Xelox有希望取代FOLFOX-4方案作為新的標準方案；Maniadakis[9]分析的是希臘患者，mFOLFOX-6和Xelox的直接費用是8 762和9 713歐元，后者高于前者，但間接費用分別是5 154和1 050歐元，加之國外注射費用更高，患者總費用分別為17 480和12 525歐元，故建議希臘的醫生和醫保部門更多地推薦和應用Xelox方案。劉韜等[10]2009年對105例晚期結直腸癌患者進行了回顧性分析，發現由于卡培他濱價格昂貴，FOLFOX方案治療轉移性結直腸癌的成本-效果優于Xelox方案，但該研究并沒有列出所用藥物的廠家和價格，也沒有分析間接成本，住院次數和天數增加也很難計算在成本內，其結果有待進一步驗證。

本研究對晚期結直腸癌患者進行的藥物經濟學分析與國內研究結果不盡一致，但與國外對早期結直腸癌的研究結果相似，發現Xelox方案具有更佳的成本-效益比。Xelox方案無需深靜脈置管，減少了置管相關性感染和血栓性疾病的發生、無需繁雜的護理，住院天數和次數少，門診給藥方便可行；與mFOLFOX-6方案相比，患者的生活質量提高，適用于年老體弱或者合并各種其它基礎疾病的患者。Xelox方案更容易被患者和醫務人員接受。但Xelox方案中藥品費用高，藥占比高，在農村合作醫療中的報銷比例低，很大程度上阻礙了它的應用。如何在保證療效的前提下兼顧解決國內晚期結直腸癌患者看病難、看病貴的問題，是國內醫務和社會工作者需要進一步深入研究的課題。

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（收稿日期：2011-08-17）