從藥品生產質量控制看選擇制藥設備的重要性

摘 要 我國制藥企業實施GMP認證是從物料、生產環節控制、質量管理、人員、設備、驗證等多方面確保藥品質量的重要舉措。影響藥品質量的因素有很多，其中制藥設備的設計、制造質量以及所具有的功能是影響藥品質量的重要因素之一。因此，制藥設備的選擇無疑是制藥企業重要的決策之一。

關鍵詞 制藥設備 藥品質量 GMP 質量控制

中圖分類號：TQ460.5；R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)12-0621-03

隨著我國制藥工業的快速發展，為保證藥品質量和廣大人民群眾用藥的安全、進一步提高國家對藥品生產的監管力度、提高制藥企業的管理和生產技術水平，國家食品藥品監督管理局在制藥企業多年實施《藥品生產質量管理規范》（GMP）的基礎上又推出了2010版的GMP。這將進一步提高企業執行GMP的水平和質量管理水平，更有力地推進我國制藥企業向前發展。

隨著GMP實施的不斷深入，其要求和控制的力度逐步加大，對設備的改進和創新的要求也不斷強化和嚴格。其實，制藥設備作為實施GMP和保證生產過程中藥品的質量是不可或缺的硬件條件，是十分重要的投資目標。有些關鍵的生產工藝得以完成、關鍵的控制工序的實現，離開了設計新穎、加工精良、材料精致、結構嚴密、運轉可靠的設備是無法做到的。在此，我們探討制藥設備對企業產品質量的影響和實施GMP的意義。

1 影響藥品質量的因素

藥品從原料到成品要經過一系列的中間環節，每一個環節對藥品的質量都可能產生影響。涉及到影響藥品質量的因素一般有原輔料的質量及其標準、技術參數的高低，產品處方、生產工藝是否合理，生產設備是否符合和滿足生產工藝及GMP的需求，生產環境是否達到標準，儲存環境是否符合要求，運輸是否得當以及這一系列過程中的人為因素等。

在這些影響藥品質量的眾多因素中，制藥設備對藥品質量的影響是非常突出和至關重要的。制藥設備影響藥品質量的方面有生產設備的功能是否符合生產工藝的要求，配套的儀器、儀表能否按工藝要求實現控制，制造設備所用材質是否合理，設備的有關零部件是否方便拆卸與清洗，設備運行是否穩定、可靠和能否達到無故障或故障率極小等。根據企業的生產實際和質量管理實踐，制藥設備在生產環節中影響藥品質量的重要因素已越來越受到廣泛關注。

重視和選擇良好的、適用于工藝要求的生產設備和相關設施是確保藥品質量、符合GMP要求以及實現先進、文明、現代化生產的必要條件。

2 我國 GMP的推行

GMP是國際通用的藥品生產質量管理必須遵守的法規，是從生產環節控制藥品質量并著重藥品生產過程的監管，涉及到物料、人員、廠房環境、設備、潔凈級別、生產工藝及驗證等多方面內容。

目前，新版 GMP已于2011年3月1日起開始實行，要求：1）自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建（改、擴建）車間均應符合新版 GMP的要求；2）現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到新版 GMP要求；3）其它類別藥品的生產應在2015年12月31日前達到新版 GMP要求；4）未達到新版 GMP要求的企業（車間），在上述規定期限后不得繼續生產藥品。

新版GMP對設備、潔凈區、安全等要求是參照歐盟、美國和WHO的GMP對設備及潔凈區的要求并結合近幾年國內藥品生產和藥品質量的實際情況和生產車間潔凈技術的發展編寫的。新版GMP大幅提高了對生產過程中的無菌和凈化要求。在生產環境上，新版GMP將藥品生產所需的潔凈區分為A、B、C、D 這4個級別，其中A級即百級層流區，主要針對高風險操作區如無菌灌裝、放置膠塞桶、無菌裝配或產品暴露操作的區域等；B級相當于原來的靜態（非生產狀態）百級，有動態（生產狀態）標準，主要是無菌配置和灌裝等高風險操作區所處的背景區域，且要動態連續監測。對無菌藥品的暴露區域，98版GMP的要求則是萬級背景下的百級，新版則是B級背景下的A級。在對B級區域和技術標準上，以0.5 μm懸浮粒子最大允許數/m3的要求為例，新版GMP B級要求動態環境下大于0.5 μm的粒子數要＜35萬個/m3，98版GMP萬級相應的要求則是靜態＜35萬個/m3，靜、動的差異對環境的要求非常高。另外，在環境監測上，新版GMP要求對于A級和B級區需要連續動態監測，而98版的標準對此沒有明確要求，企業可以選擇每批監測或每月監測。要做到動、靜態控制相結合，這對我國現行藥品生產現狀不僅是一次全新挑戰，也是一次革命[1]。

另外，新版GMP在工藝和設備的驗證以及投入生產后設備在清洗、消毒、滅菌、維護、保養等多個環節都提出了控制要求，如制藥設備的內壁都必須光潔、不存在凹陷結構，所有轉角要求圓弧過渡，以利清洗、滅菌。在清洗設備時最好是采用自動清洗而非人工清洗以排除人工操作帶來的人為因素的影響。具備在位清洗（CIP）、在位滅菌（SIP）以及在線監測與控制功能是對所有劑型藥品生產設備提出的更高要求，也是制藥設備技術與功能發展的重要趨勢。

新版GMP的強制推行將迫使制藥企業對制藥設備進行技術改造、更新和更換，這是GMP認證期間內促使制藥企業設備投入的重要因素。據安邦咨詢研究，整個醫藥行業為1999年開始實施的GMP認證投入的資金約為1 500億元，本輪GMP帶來的制藥企業的硬件投入將達到2 000億～3 000億元。值得指出的是，對通過GMP認證的企業并不是說執行認證工作就結束了，制藥企業要想符合GMP的標準要求，就要保證硬件更新、軟件完善與人員建設，這是一項伴隨制藥企業整個運行過程的長期工作。

3 制藥設備質量對藥品質量控制的影響

在諸多影響藥品質量的因素中，制藥設備是影響藥品質量的一個重要因素。制藥設備主要從三個方面對藥品質量產生影響：1）結構設計不合理導致設備清洗、清潔不便而使藥品發生交叉污染；2）材料選擇不當導致生產過程中與藥品發生反應產生化學污染；3）功能不完善使設備在使用過程中達不到生產工藝的要求而影響藥品質量。上述三方面的缺陷是造成藥品質量的主要原因，當然由于設備在設計、制造過程中因工藝的發展變化或對工藝缺乏足夠的了解、分析而造成的零部件維修，模具、零部件更換，清潔、清場的不便也會造成藥品質量的問題。

設備內部粉塵、藥液及異物的清除，某些設備部件（料斗、管道、模具、輸送帶等）的清洗是制藥生產過程中的必要步驟，故制藥設備結構設計必須合理，以使這些零部件方便拆卸、安裝和清洗。又比如設備內的凹凸、槽溝、臺尖、棱角等必須處理干凈，以免殘留物的掛帶和阻滯。因此，固定、回轉容器及藥機上的盛料器、模具、輸送機構具有良好的自卸性和易清洗性極為重要。有些設備的設計較為合理，但在制造方面卻存在較大的問題，設備焊接粗糙，焊縫光潔度差，通過與物料的磨擦，磨屑就會混入藥物中；至于帶有傳動裝置的設備，由于密封不嚴，造成機械磨損和潤滑油滲漏而污染藥物的現象也不在少數。

考慮制藥企業的生產環境和生產條件，在制藥過程中藥品絕對不能和制藥設備材料發生化學反應。奧氏體不銹鋼是制藥設備廣泛選擇的材質，具有較好的耐腐蝕性和耐熱性。制藥設備常用的奧氏體不銹鋼包括316、316L、304、304L等標號，在一些需采用超低碳或者低碳材質以防止腐蝕的情況下采用316L或304L。比如注射用水管路材質選擇316L比較合適；一些固體口服制劑的粉碎、制粒、混合、壓片、包衣等設備可根據產品及工藝的不同情況既可選擇316L、也可選擇304L。目前對于傳動密封或靜態密封的材料大多選擇聚四氟乙烯和硅橡膠材料。

值得指出的是，316L不銹鋼也不是完全沒有腐蝕的、也不是沒有金屬微粒產生的材質，只是產生的微粒極微量而已。到目前為止，沒有相關文件對制藥設備的材質作出強制性規定，制藥設備的選材在實踐中的規范性和合理性有待進一步的探討和研究。

制藥設備的設計、制造、選材等是根據制藥生產工藝的需求而進行的，所以設備所具有的功能、技術參數必須符合工藝的要求，設備除了滿足物料的形態改變（粉碎、制粒、壓片、充填、包衣）、滿足物料的滲合和分離作用（配制、過濾、混合）的要求外，還必須滿足工藝對除塵、溫度、壓力、消毒、滅菌等特殊的需求，但一些企業生產的設備仍沒有達到或部分沒有達到上述要求，清洗、消毒或滅菌的功能有缺陷，難以完成真正意義上的工藝驗證和質量控制[2]。

制藥設備的誕生取決于制藥工藝，一個新的制藥工藝出現就會產生一個新的設備，而新設備的出現又推動著新工藝的發展和進步[3]。我們應該看到，設備功能的完善和技術的進步不是一朝一夕的事情，是經過工藝實踐不斷探索、反復而深入的研究逐步趨于優化和完善的。制藥設備所能達到的功能如遠遠高于工藝要求，造成生產成本過高；如功能低于工藝要求，造成產品質量隱患。因此，恰當而準確地選用設備是我們在實施GMP、控制產品質量的工作中必須要把握好的重點。

4 制藥設備選擇是企業的重要決策

制藥設備的選擇一般應遵循以下幾個主要原則： 1）能滿足企業設定的生產能力，根據設備技術參數選擇一臺或多臺設備。由于制藥產品是由多道生產工序完成的，在選定設備時應考慮相關的上下工序設備生產能力的配套性以及整條生產線的相互連貫性，盡量不造成某一生產工序中間產品的“阻塞”或某一生產工序設備的“空閑”（利用率不足）。2）設備的機械功能和電器、儀表控制功能符合所使用生產工序的全部要求，同時按GMP規定應具有清洗、消毒、滅菌和防塵、溫控、壓差、空氣流量、安全保障等特殊功能。3）按不同生產工藝所接觸不同形態的藥品，設備材質的選擇應確保不與藥品發生化學反應。密封材料應確保藥品不受潤滑油、冷凍液等其它介質的污染。4） 設備結構新穎，機械加工精良，傳動機構運轉穩定，相配套的設施和管道連接拆卸、安裝方便，機器操作簡單，調整、維修簡便以及外觀清晰、裝配技術水平高等。

企業因技術改造、設備更新而選擇設備時，特別是為新建廠、新車間的新建項目或擴建項目而選擇設備時，一定要清楚地掌握國際、國內最先進的生產工藝和使用的新型設備的信息，從而能正確地選用新型技術裝備和生產設備。

一般來說，我們必須先確定所采用的工藝，然后再確定能符合這種生產工藝的制藥設備。必須把生產過程中與藥品質量、GMP緊密相關的諸多因素，如粉塵、交叉污染、不同凈化級別的空氣流向、物料的溫度控制、環境清潔、勞動保護等，在一開始就考慮清楚并恰當和合理地進行車間工藝布局，然后才確定選用的設備。我們不能等設備使用產生了各種問題后再設想并采取解決的方案和措施（如固體制劑的粉塵問題），有些在設計時就應該考慮成熟。

國內很多老企業在選擇設備時往往面臨產品多、批量少的困境，這一困境一方面是由于企業的歷史原因造成的，另一方面也是由于企業經營者的思想觀念、管理理念和經營思路造成的。如何處理產品少而附加值高、但管理容易，產品多而銷售價值低、管理復雜以及市場需求和企業效益等矛盾，需要我們不斷更新思想認識，拓展新思路，把握好企業發展的新方向。

在新版GMP實施后，不少企業、特別是無菌制劑生產企業面臨舊設備不符合要求、而新設備有待選擇的局面。這些設備如無菌灌裝生產線，國內制藥設備生產企業能提供符合規范要求的似乎不多見，我們所面臨的是引進國外先進的設備或迅速提高國內制藥設備生產企業產品技術水平的情況。

隨著國家對制藥企業監管力度的不斷加大，制藥設備不僅是影響藥品質量的重要因素，也成為制藥企業資本支出的重要部分。尤其是在藥品質量問題受到的關注度越來越高的今天，制藥設備的選擇與投入已成為藥廠的重要決策之一。醫藥形勢的發展寄予國內制藥機械行業巨大的希望，給予了良好的機遇，同時又提出了嚴厲的要求和挑戰。

5 結語

制藥企業和制藥設備制造企業是兩個不同行業的企業，但又是緊密相連而不可分割的。我們期待著制藥設備制造企業有優良的設備讓制藥企業選擇，更希望這些設備能推動我國醫藥工業飛速地向前發展。

參考文獻

[1]胡大文，田耀華. 歐盟GMP與我國現行GMP在工藝與設備方面的不同要求［J］．機電信息，2008，(5)：5-7.

[2]田耀華. 制藥裝備與制藥工藝不相吻合之處的探討［J］．機電信息，2005，(24)：5-11.

[3]王雙樂. 固體制劑生產新工藝路線與設備［J］．機電信息，2005，(8)：5-7.

（收稿日期：2011-10-14）