脂聯素與腫瘤相關性的臨床研究進展

楊文平，姜宗飛（綜述），蔡曦光（審校）

（1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000;2.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州 730030;3.甘肅省人民醫院呼吸內科，蘭州 730000）

長久以來，人們認為脂肪組織只是一個儲存能量的器官，但近年來的研究發現脂肪組織不僅是能量的儲存庫，還是一個內分泌器官［1］。其分泌的細胞因子有腫瘤壞死因子α、白細胞介素（interleukin，IL）6、瘦素、游離脂肪酸、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑、抵抗素和脂聯素等。其中脂聯素是一種具有多種生物學效應的細胞因子，具有調節糖脂代謝、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化的作用。脂聯素水平的降低增加了多種腫瘤的發病風險。現就脂聯素與腫瘤關系的新進展予以綜述。

1 脂聯素及其受體的概述

1.1 脂聯素 1995年，Scherer等［2］首次在小鼠脂肪細胞中克隆出一種結構與補體因子C1q相似的基因，因其相對分子質量為30×103，所以將其命名為脂肪細胞補體相關蛋白Pr30（Acrp30）。1996年，Maeda等［3］在人脂肪細胞中發現類似物，即人的脂聯素基因（apM1）。1999年，Arita等［4］將其正式命名為脂聯素，脂聯素基因為單拷貝基因，位于3號染色體q27區，全長約17 kb，由3個外顯子及2個內含子組成。全長由244個氨基酸組成，包括4個結構域:N-端分泌信號肽、氨基端非螺旋功能區、膠原樣結構域以及C-端球形結構域，基本結構形式是一個緊密連接的三聚體，血漿中有三聚體、六聚體和多聚體三種形式。活性形式主要以球形結構域和全長結構域來區分，球形結構域以較低的濃度存在，比全長結構域有更廣泛的生物學活性。

1.2 脂聯素受體 脂聯素有兩種受體:AdipoR1和AdipoR2，由 Yamauchi等［5］首次克隆出來。AdipoR1和AdipoR2結構高度相關，包括7個跨膜結構域。受體在結構和功能上與G蛋白耦聯受體截然不同，說明AdipoR1/R2不通過與G蛋白耦聯發揮作用，而是直接連接到下游過氧化酶體增殖物激活受體α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等信號分子傳遞脂聯素信息［6］。不同的脂聯素與不同的受體結合，AdipoR1主要在骨骼肌細胞表達，AdipoR2主要在肝細胞中表達。

2 脂聯素分泌調節的影響因素

血清中脂聯素濃度范圍在5～30 μg/L，無明顯晝夜節律，也與年齡無關。

2.1 遺傳因素 研究報道［7］，血漿脂聯素水平的可加性遺傳率為46%，外顯子2的基因多態性和外顯子3的錯義突變都會影響脂聯素水平。Lindsay等［8］在對脂聯素基因進行分析后，也發現血漿脂聯素水平存在可遺傳性。

2.2 內分泌因素 胰島素對脂聯素基因的調控因時間和劑量不同而不同。體外培養的脂肪前體細胞在給予短期胰島素刺激后發現，短期的胰島素刺激增加脂聯素的水平［9］。相反，長時間的胰島素刺激后，會抑制脂聯素的合成和分泌。

2.3 性別因素 Pajvani等［10］發現血漿脂聯素水平存在性別差異，雄鼠脂聯素水平低于雌鼠。陳巍等［11］收集了400名健康體檢者的血清標本測定脂聯素水平，發現血清脂聯素濃度在各年齡段無統計學差異，女性脂聯素濃度高于男性，女性絕經前脂聯素濃度高于絕經后，說明血清脂聯素濃度與性激素有關，但確切機制尚未明確。

2.4 反饋抑制因素 脂聯素是脂肪細胞因子中唯一的負性因子。Bruun等［12］的報道指出內源性脂肪細胞因子可抑制脂聯素的表達。IL-6和腫瘤壞死因子α直接抑制局部脂聯素的產生，呈明顯負相關。

3 脂聯素與腫瘤的關系

研究發現，脂聯素濃度與腫瘤的發生關系密切［13，14］。循環系統中低脂聯素水平明顯提高了肥胖相關腫瘤的發病風險，這些腫瘤有胃腸道腫瘤、婦科腫瘤、血液系統腫瘤等。少量研究發現肺癌患者血中脂聯素濃度也有所降低，但低脂聯素水平是否是肺癌的發病風險仍需進一步研究。

3.1 脂聯素與胃癌、結直腸癌 Ishikawa等［15］通過測定75例胃癌組和52例正常對照組血漿脂聯素水平，發現胃癌組血清脂聯素水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義。Wei等［16］為了評估脂聯素和結直腸癌的關系，對18 225例男性體檢人群進行隨訪研究，在采血時發現有179例結直腸癌患者，證明血漿脂聯素水平與結直腸癌危險性呈顯著負相關。

3.2 脂聯素與前列腺癌 Sher等［17］的研究表明，低水平的脂聯素與前列腺癌有關。Goktas等［18］也對脂聯素與前列腺癌的關系進行了研究，選取30例前列腺癌患者、41例良性前列腺增生和36例健康著作對照。結果表明，前列腺癌患者的脂聯素水平顯著低于其他兩組，且和分級呈負相關。

3.3 脂聯素與乳腺癌、子宮內膜癌 乳腺癌的常見高危因素有肥胖和糖尿病，而肥胖和糖尿病會導致體內的脂聯素水平降低，推測脂聯素與乳腺癌的發病風險可能相關。Miyoshi等［19］對100例乳腺癌患者和100例正常女性進行了研究，發現女性低脂聯素水平可明顯增加乳腺癌的發病風險，且增加了腫瘤的侵襲性。Soliman等［20］研究表明，子宮內膜癌患者血清脂聯素明顯低于健康女性血清脂聯素。

3.4 脂聯素與白血病 Avcu等［21］對19例慢性淋巴細胞性白血病患者和30例骨髓增生性疾病患者的脂聯素水平進行了研究，發現慢性淋巴細胞性白血病和骨髓增生性疾病患者脂聯素水平顯著低于正常對照組脂聯素水平，慢性淋巴細胞性白血病患者脂聯素水平低于骨髓增生性疾病患者脂聯素水平。3.5 脂聯素與肺癌 Petridou等［22］在脂聯素及其受體與肺癌關系的研究中指出，應用噻唑烷二酮，一種增加脂聯素水平的藥物，可以降低肺癌的發病風險，同時證明晚期肺癌血清脂聯素水平明顯低于早期肺癌脂聯素水平［23］。

4 脂聯素抗腫瘤相關機制研究

最近研究表明，脂聯素可能在惡性腫瘤中起到保護作用，脂聯素可能與脂聯素受體結合并激活受體和下游的信號轉導通路，直接作用于腫瘤細胞;或者通過抗血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡或其他機制調節細胞增殖［24］。

4.1 脂聯素直接作用于惡性腫瘤 脂聯素是調節免疫系統的一種負調節蛋白，可以下調Bcl-2基因表達，調節凋亡基因的表達。Petridou等［25］發現脂聯素與急性淋巴細胞白血病無明顯相關性，而與急性粒細胞白血病呈負相關，說明脂聯素可以抑制骨髓的增生，脂聯素還可以選擇性地抑制多種促有絲分裂因子來抑制腫瘤的增殖［26］。

4.2 脂聯素間接作用于惡性腫瘤 循環系統內的脂聯素水平降低會引起胰島素抵抗，繼而引起胰島素的代償性增多，最后產生慢性高胰島素血癥。最終使生長因子分泌上調促進細胞增殖抑制細胞凋亡，促進惡性腫瘤的發病。近年的研究也表明腫瘤患者存在胰島素抵抗［27］。另外，脂聯素可以通過影響內皮細胞的一氧化氮合酶活性、一氧化氮和內皮素1的分泌維持正常內皮細胞的功能，并對腫瘤壞死因子α損傷的內皮細胞有保護作用。然而，腫瘤壞死因子α可以抑制脂聯素在內皮細胞中的保護作用［28］，所以低濃度的脂聯素水平會降低抑制腫瘤壞死因子α的促血管生成作用，從而增加腫瘤的發病率。

4.3 與惡性腫瘤發病相關的脂聯素信號通路 脂聯素受體不通過與G蛋白耦聯發揮作用，而是直接連接到下游過氧化酶體增殖物激活受體α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等信號分子傳遞脂聯素信息。腺苷酸激活蛋白激酶的主要作用是調節機體脂類和蛋白質代謝的平衡，一旦腺苷酸激活蛋白激酶被激活，就會抑制脂肪酸合成酶的活性，而脂肪酸合成酶是脂肪合成的關鍵酶，已經證明與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和結腸癌的發病有關。激活的腺苷酸激活蛋白激酶還可以通過激活抑癌基因p53和p21而抑制腫瘤。

5 結語

脂聯素不僅在糖類和脂肪的代謝過程中發揮重要作用，而且與腫瘤的發生、發展有密切關系。循環系統中低脂聯素水平可能是腫瘤的一個新的危險因子。由于胰島素抵抗、激素分泌以及與腫瘤發生發展的關系比較復雜，因此，為了解脂聯素水平與腫瘤之間的關系，應該進行大規模的研究，明確脂聯素在腫瘤發生發展中的作用機制。脂聯素在腫瘤發病中的作用將為腫瘤預防、早期診斷及新藥研究提供新的思路。

［1］Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE.Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease［J］.Nature，2006，444（7121）:875-880.

［2］Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes［J］.J Biol Chem，1995，270（45）:26746-26749.

［3］Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al.cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor，apM1（AdiPose Most abundant Gene transcript 1）［J］.Biochem Biophys Res Commun，1996，221（2）:286-289.

［4］Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adipose-specific protein，adiponectin，in obesity［J］.Biochem Biophys Res Commun，1999，257（1）:79-83.

［5］Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，et al.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects［J］.Nature，2003，423（6941）:762-769.

［6］王靜，尹東.脂聯素與惡性腫瘤的研究進展［J］.醫學綜述，2008，14（8）:1183-1186.

［7］Comuzzie AG，Funahashi T，Sonnenberg G，et al.The genetic basis of plasma variation in adiponectin，a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（9）:4321-4325.

［8］Lindsay RS，Funahashi T，Krakoff J，et al.Genome-wide linkage analysis of serum adiponectin in the Pima Indian population［J］.Diabetes，2003，52（9）:2419-2425.

［9］Fasshauer M，Klein J，Neumann S，et al.Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，290（3）:1084-1089.

［10］Pajvani UB，Du X，Combs TP，et al.Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin.Implications fpr metabolic regulation and bioactivity［J］.J Biol Chem，2003，278（11）:9073-9085.

［11］陳巍，向娟，梁曉正，等.上海地區漢族健康人群血清脂聯素水平分析［J］.中國心血管病研究雜志，2008，6（1）:11-13.

［12］Bruun JM，Lihn AS，Verdich C，et al.Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines:in vivo and in vitro investigations in humans［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2003，285（3）:E527-E533.

［13］顧衛瓊，洪潔，張翼飛，等.肥胖人群中血清瘦素、游離脂肪酸和脂聯素水平的相互關系［J］.中華內分泌代謝雜志，2003，19（3）:169-172.

［14］陳愛榮，王志平.脂聯素和腫瘤關系臨床研究進展［J］.醫學綜述，2008，14（24）:3722-3724.

［15］Ishikawa M，Kitayama J，Kazama S，et al.Plasma adiponectin and gastric cancer［J］.Clin Cancer Res，2005，11（2 Pt 1）:466-472.

［16］Wei EK，Giovannucci E，Fuchs CS，et al.Low plasma adiponectin levels and risk of colorectal cancer in men:a prospective study［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97（22）:1688-1694.

［17］Sher DJ，Oh WK，Jacobus S，et al.Relationship between serum adiponectin and prostate cancer grade［J］.Prostate，2008，68（14）:1592-1598.

［18］Goktas S，Yilmaz MI，Caglar K，et al.Prostate cancer and adiponectin［J］.Urology，2005，65（6）:1168-1172.

［19］Miyoshi Y，Funahashi T，Kihara S，et al.Association of serum adiponectin levels with breast cancer risk［J］.Clin Cancer Res，2003，9（15）:5699-5704.

［20］Soliman PT，Wu D，Tortolero-Luna G，et al.Association between adiponectin，insulin resistance，and endometrial cancer［J］.Cancer，2006，106（11）:2376-2381.

［21］Avcu F，Ural AU，Yilmaz MI，et al.Association of plasma adiponectin concentrations with chronic lymphocytic leukemia and myeloproliferative diseases［J］.Int J Hematol，2006，83（3）:254-258.

［22］Petridou ET，Mitsiades N，Gialamas S，et al.Circulating adiponectin levels and expression of adiponectin receptors in relation to lung cancer:two case-control studies［J］.Oncology，2007，73（3/4）:261-269.

［23］Nawrocki AR，Rajala MW，Tomas E，et al.Mice lacking adiponectin show decreased hepatic insulin sensitivity and reduced responsiveness to peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists［J］.J Biol Chem，2006，281（5）:2654-2660.

［24］胡志軍，鄒揚.脂聯素及其受體與大腸癌關系的研究進展［J］.實用醫學雜志，2009，25（4）:507-509.

［25］Petridou E，Mantzoros CS，Dessypris N，et al.Adiponectin in relation to childhood myeloblastic leukaemia［J］.Br J Cancer，2006，94（1）:156-160.

［26］Wang Y，Lam KS，Xu JY，et al.Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerizationdependent manner［J］.J Biol Chem，2005，280（18）:18341-18347.

［27］Smith MR，Lee H，Nathan DM.Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（4）:1305-1308.

［28］Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Novel modulator for endothelial adhesion molecules:adipocyte-derived plasma protein adiponectin［J］.Circulation，1999，100（25）:2473-2476.