白細胞介素6與慢性阻塞性肺疾病

曹雯雯（綜述），顧玉海（審校）

（1.青海大學醫學院，西寧 810000;2.青海省人民醫院呼吸科，西寧 810000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預防和治療的疾病，主要以氣流受限為特征，不完全可逆，呈進行性發展，與肺臟對有害氣體或顆粒的異常炎癥有關［1］，并可伴有一些顯著的肺外效應，肺外效應與患者疾病的嚴重性相關。COPD是呼吸系統中的常見病和多發病，患病率和病死率均高。因肺功能進行性減退，嚴重影響患者生活質量。世界衛生組織（WHO）資料顯示，COPD居所有死因的第四位［2］，且有逐年增加的趨勢，但其發病機制目前尚未清楚。

隨著分子生物學的發展，研究者們逐漸發現COPD的慢性呼吸道炎癥由非常復雜的且相互作用的細胞因子構成的網絡所調控。白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）是近20年發現的一種多功能細胞因子，具有廣泛的生物學活性，其合成和分泌的異常與多種呼吸系統疾病有關［3］。現對細胞因子IL-6與COPD發病關系進行簡要綜述，以期更好地理解COPD的發病機制，為其治療開拓新思路。

1 IL-6

1.1 IL-6的結構 IL-6最早于1980年由Weissenbach等發現，并首次被命名為β2干擾素，隨后不斷被其他人發現并先后命名為雜交瘤/漿細胞瘤生長因子、B細胞生長因子、肝細胞刺激因子等，直到將這些因子克隆出來后才將其命名為IL-6［4］。IL-6家族包括 IL-6、IL-11、睫狀神經營養因子、白血病抑制因子、抑瘤素M、心肌營養素1、氯離子通道蛋白等，最近發現IL-27和 IL-31也是其家族成員［5，6］，且這些細胞因子間的作用具有重疊性［7］。

人類IL-6基因定位于第7號染色體上［8］。其三維結構與超家族中的其他成員有相似的結構，即由4個呈拓撲結構的螺旋束組成，其中A螺旋和B螺旋呈同一走向，而C螺旋和D螺旋與前兩者趨向相反。另外，在4個螺旋束之外還有1個E螺旋，它可能參與了IL-6/IL-6R/gp130六聚體復合物的形成。

1.2 IL-6受體 IL-6受體（IL-6R）由配體結合的α鏈（CD126）和信號傳遞鏈（pg130，CD130）組成，后者無配體結合能力，但參與組成IL-6高親和力結合位點，且是睫狀神經營養因子受體、白血病抑制因子受體、抑瘤素M受體、心肌營養素1受體、氯離子通道蛋白受體的公用信號轉導鏈［9］。

IL-6發揮其廣泛生物學功能是通過與靶細胞膜表面的受體（mIL-6R）相結合并將信號傳遞至細胞內部實現的。mIL-6R廣泛表達于活化B細胞、靜止T細胞、自然殺傷細胞、骨髓瘤細胞、肝細胞、髓樣白血病細胞等表面。可溶性IL-6受體（sIL-6）能與IL-6形成符合物，進一步結合pg130，發揮生物學效用;此外，sIL-6/IL-6復合物不僅可作用于表達IL-6R的靶細胞，而且可作用于不表達IL-6R但表達pg130的靶細胞，從而擴大IL-6作用的靶細胞類型，增強IL-6的生物學作用，這在機體的免疫調節中具有重要作用。

1.3 IL-6的生成及調控 IL-6主要由單核/巨噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、角質細胞、T細胞（主要是Th2）和B細胞等細胞生成，此外還包括骨髓瘤細胞株、宮頸癌細胞株等。它的產生受多種因素調控［10］，如病毒、脂多糖等均可誘導某類細胞IL-6的產生，而糖皮質激素則可明顯抑制lL-6的產生。

2 IL-6的生物學作用

IL-6的生物學作用主要為:①免疫作用。促進B細胞增殖分化和分泌抗體;在IL-2存在的條件下，可促進成熟和未成熟T細胞分化為細胞毒T細胞。②急性期反應。IL-6可促進肝臟合成多種急性期蛋白。③炎性反應。IL-6作為內源性致熱原，參與炎性反應。Ulich等［11］的研究認為，IL-6作為一種IL-1β和腫瘤壞死因子α的反調控/抗炎細胞因子還具有抑制炎性反應的作用。④抗瘤效應。IL-6可增強自然殺傷細胞及細胞毒T細胞的殺瘤活性。根據Mule等［12］的研究證實，給接種過癌株細胞的小鼠腹腔注射IL-6，能明顯抑制轉移灶的形成。⑤其他。IL-6作為一種內分泌細胞因子，具有影響內分泌組織的作用;此外，IL-6對神經系統及造血系統也具有廣泛效應。

3 IL-6與COPD

對于COPD的發病機制的研究仍尚未完全明了，目前普遍認同的觀點主要為:①蛋白酶和抗蛋白酶失衡;②氧化損傷假說，主要指氧化及抗氧化系統失衡;③免疫失衡及炎癥假說;④感染假說［13］。其病理過程主要是由多種炎性細胞、炎性介質和細胞因子介導的慢性呼吸道炎癥、支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復和重塑。而呼吸道的慢性炎癥導致的呼吸道重塑是引起COPD氣流受限的主要原因，其呼吸道重塑的病理表現主要為鱗狀上皮化生、呼吸道壁纖維化及肺泡壁的破壞和纖維化［14］。

3.1 IL-6與COPD的病理生理 IL-6由多種免疫細胞及非免疫細胞產生，誘導抗原刺激的T淋巴細胞增殖和B淋巴細胞成熟，使IgE分泌增加，上調局部免疫反應，誘導全身性的急性期反應物釋放［15］，發揮防御功能。同時，IL-6能促進中性粒細胞的氧化反應，延緩中性粒細胞的凋亡，從而使中性粒細胞在炎癥部位數量增多，促進細胞黏附作用、增加細胞外周彈性組織解離及蛋白水解酶活性，促進肺氣腫形成［16］;此外，IL-6還具有介導前列腺素類物質合成、增加腫瘤壞死因子的致炎反應、促進T細胞與單核細胞等釋放干擾素γ及腫瘤壞死因子α等促炎因子［17］。各細胞因子之間相互協調，構成復雜的細胞因子網絡。這種復雜的細胞因子網絡，在生理情況下可調節機體的免疫應答，而在病理狀態下，其濃度升高可損傷血管內皮細胞、促進免疫黏附、微血栓形成，并可抑制內皮修復、使血管受損及高通透狀態延遲，引起肺組織的病理損傷［18］。此外，還有研究表明IL-6能協同其他因子增加膠原蛋白凝聚，抑制細胞外基質分解，刺激成纖維細胞的增殖，從而引起COPD呼吸道纖維結締組織形成和平滑肌增生，參與COPD呼吸道重塑的調節［19］。

3.2 IL-6與COPD的相關性研究 趙雪峰等［15］的研究表明，IL-6在 COPD加重期升高，并且隨著COPD分級的增高而逐漸增高，緩解期下降，說明IL-6參與機體的急性期反應，且與患者肺功能第1秒用力呼氣容積占預計值%和第1秒用力呼氣容積/用力肺活量均呈負相關［19］。Soliman等［20］測定吸煙者肺泡吞噬細胞分泌IL-6水平明顯低于非吸煙者，并證明IL-6下降與吸煙者對肺部感染的易患性有關。張冰等［21］實驗結果顯示，吸煙史達38年組的COPD患者在感染控制后，血清IL-6水平低于正常組，提示IL-6水平低下，影響其發揮抗炎作用，尤其不能抑制IL-8，是造成呼吸道慢性炎癥的重要因素。Denis等［22］實驗中用IL-6抗體明顯抑制了大鼠過敏性肺炎的纖維化結果，證實IL-6具有致纖維化作用，考慮與COPD患者易合并肺間質纖維化有關。另有研究顯示，IL-6與COPD患者的預后具有一定的聯系。Bolton等［23］研究血糖正常的COPD患者體內存在胰島素抵抗，且這種抵抗與IL-6水平呈正相關，因此可以成為預測患者COPD合并2型糖尿病的有效因子。此外，實驗研究還發現 IL-6與骨骼肌廢用［24］、呼吸困難［25］、肺部感染性危險增加［26］、肺動脈高壓［27］及癥狀急性加重［28］等相關。

4 小結

COPD患者在在急性發作期與應激反應時，通過體內多種細胞分泌IL-6，誘導全身性的急性期反應物釋放，形成誘因-炎性細胞-氧化物質-細胞因子-炎性反應等一系列的惡性循環，導致肺組織損傷，肺功能的進一步惡化。根據國內外學者研究表明，COPD患者體內IL-6水平與患者病情輕重具有相關性，且與患者預后具有一定的聯系。因此，對IL-6與COPD相關性的進一步研究，有望進一步預測COPD的進展及預后。

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