停用華法林后腦出血1例

張杰，張源，鄭敏

(南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院1.心胸外科;2.藥劑科，210008)

1 病例介紹

患者，男，75歲，體質量47 kg，既往無高血壓、糖尿病、腦血管意外史，無食物藥物過敏史。2010年11月12日以“風濕性心臟病，二尖瓣脫垂伴關閉不全、三尖瓣關閉不全、主動脈瓣關閉不全、心功能Ⅲ級”收住我院。入院后調整心功能，于2010年11月15日在全麻體外循環下行“主動脈瓣成形+二尖瓣置換+三尖瓣成形術”，術程順利，手術后安返重癥監護病房。手術后給予常規強心、利尿治療。手術后第2天服用華法林(芬蘭Orion Corporation公司生產，批號:60961)進行抗凝治療3 mg·d-1，每日監測凝血酶原時間/國際標準化比值(prothrombintime/international normalized ratio，PT/INR)。手術后第6天(服用華法林4 d 后)PT/INR 31.0/2.64，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)988.1 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶 (aspartate aminotransferase，AST)2 233.9 U·L-1，停用華法林，之后1周均未再次服用，INR在2.73～3.58間波動，無下降趨勢(表1)。停藥第3天，患者房顫快速心室率、陣發性室性心動過速，口服胺碘酮100 mg·d-1，地高辛 0.25 mg·d-1。停藥第8天，患者出現呼吸急促，智能差，反應遲鈍，雙眼球右側凝視，左側瞳孔略大于右側，對光反應遲鈍，頸抵抗，四肢肌張力高，左側肢體輕癱(+)，雙側巴賓斯基征(+)。頭顱CT示右側硬膜下血腫。立即輸入紅細胞7.5 U、血漿160mL，補充維生素K 10 mg，建議行硬膜下血腫引流術，患者拒絕，要求自動出院。

2 討論

心臟機械瓣置換手術后需使用華法林進行終身抗凝治療。華法林是維生素K拮抗藥，屬香豆素類抗凝藥物，通過競爭性抑制維生素K環氧化物還原酶，阻斷體內維生素K循環利用過程，使體內還原型維生素K缺乏，進而導致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體不能正常羧化成為具有凝血活性的因子，從而發揮其抗凝作用［1］。其主要不良反應是出血，一般發生在過量使用和(或)凝血功能超出治療范圍的患者，常見鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等，嚴重時也可誘發腦出血。對出血患者除維持其基本生命體征外，應盡快恢復其正常凝血機制，可輸入新鮮冷凍血漿(補充有功能的凝血因子)，同時必須給予大劑量維生素K，促進體內合成有功能的凝血因子。目前，美國心臟病學院/美國心臟協會(ACC/AHA)于2008年對2006年的《心瓣膜疾病治療指南》的更新中推薦心臟機械瓣膜置換手術后的INR控制目標為二尖瓣2.5 ～3.5，主動脈瓣為2.0 ～3.0［2］。而通過研究認為國人的機械瓣膜置換手術后，INR控制在2.0 ～3.0 為宜［3］。眾多研究認為，在華法林鈉抗凝應用過程中患者的個體差異大，發生抗凝過量出血的概率較多，據國外報道，嚴重出血的發生率為3.0%，國內報道出血率0.7% ～10.4%［4］。該患者使用華法林 4 d，共 12 mg，PT/INR31.0/2.64，停用華法林一周，PT/INR值無下降趨勢，并出現出血癥狀，考慮導致出血原因可能為:①凝血功能低下。患者在服用華法林抗凝治療的過程中，PT/INR值雖然最高僅為3.58，但剛剛經歷手術打擊，又為高齡患者，凝血功能畢竟比正常人差，從而導致由凝血功能低下引起的出血。②血管脆性改變?；颊咝呐K功能長期處于低下狀態，年齡75歲，血管脆性發生改變，彈性降低，在相同的刺激力度下，更容易出現血管破裂。③藥物相互作用?；颊咄Ｋ幍?天加用胺碘酮，胺碘酮通過抑制S和R異構體的代謝，增加華法林的效果，故停藥第4天(2010年11月24日)PT/INR值繼續升高?；颊呤中g后一直使用第2代頭孢抗感染治療，任何影響體內維生素K吸收與利用的因素都會影響華法林作用的穩定性，大量使用廣譜抗菌藥物可抑制腸道細菌生長，使腸道內合成維生素K明顯減少，增加華法林的出血風險［5］。④肝功能的影響。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，半衰期為36～42 h，患者手術后肝功能一直不正常，從某種程度上也減弱了華法林的代謝，使其半衰期延長，導致即使在不服藥的情況下，血藥濃度仍然下降不明顯。

研究認為，老年本身即為出血和血栓栓塞的高危因素。LANDEFELD等［6］通過一組565例華法林抗凝治療研究認為，年齡＞65歲者增加出血危險性。蘇綺［7］報道，華法林引起出血并發癥的嚴重程度可能并不完全與血漿凝血酶原時間延長程度正相關。該病例提示我們在平時應用華法林過程中，除了關注PT/INR值，還應考慮患者本身身體狀況，包括血常規、肝腎功能、藥物、食物疾病對抗凝的影響。華法林過量引起的出血現象并不少見，但停藥后長時間PT/INR值仍不降低筆者未見報道，希望通過此病例報道，引起醫務人員重視，使華法林的臨床應用尤其是特殊人群的應用更加安全。

［1］陳修，陳維洲，曾貴云.心血管藥理學［M］.3版.北京:人民衛生出版社，2003:770－771.

［2］BONOW R O，CARABELLO B A，CHATTERIEE K，et al.2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease［J］.Circulation，2008，118(15):523－661.

［3］孟旭，李金鐘，劉巖，等.人工機械瓣膜置換手術后口服抗凝藥的抗凝治療強度標準［J］.中華心血管病雜志，2004，32(7):618－621.

［4］劉巖，孟旭，陳寶田.人工機械瓣膜低強度抗凝治療的觀察［J］.中華心血管外科雜志，2001，17(5):263－265.

［5］張堅宏.β-內酰胺類抗生素安全使用的若干問題［J］.醫藥導報，2003，22(9):659－660.

［6］LANDEFELD C S，GLODMAN L.Major bleeding in outpatients treated with warfarin:incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy［J］.Am J Med，1989，87(1):144－145.

［7］蘇綺.華法林鈉片致顱內出血2例［J］.中國臨床藥理學雜志，2005，16(6):470.