尼美舒利的新用途

金晶，曾繁典

(1.武漢大學中南醫院耳鼻咽喉科，430071;2.華中科技大學同濟醫學院藥理學系，武漢 430030)

尼美舒利(nimesulide)系美國化學家GEORGE合成的磺酰苯胺類非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。該藥1974年獲美國專利，1980年轉讓瑞士赫爾辛公司(Helsinn Healthcare SA)，1985年在意大利率先上市［1］。現廣泛使用于歐洲、中國、南美洲以及遠東等50多個國家。我國于1998年仿制成功，現有20余家企業生產上市。

尼美舒利屬于環氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)選擇性抑制藥，具有良好的抗炎、鎮痛、解熱作用［2］，起效快，作用強，罕見心腦血管、腎、肺及皮膚等器官和系統嚴重不良反應報道，胃腸耐受良好，極少發生藥物性哮喘，肝不良反應發生率與常用NSAIDs相似［3-4］。以上特點與其獨特的功能基團和藥物效應機制有關，如選擇性抑制COX-2，較少抑制COX-1，抑制白三烯及組胺的合成，較大的pKa值，并具有抗氧化和自由基清除作用等［5］。歐洲藥物管理局于1994年和1997年2次對其安全性進行再評價，肯定尼美舒利的治療益處高于其風險。

尼美舒利主要用于治療慢性關節炎、手術和急性創傷后的疼痛和原發性痛經等。此外，臨床實踐中還發現尼美舒利存在許多新的用途。

1 治療靜脈炎

血栓性淺靜脈炎多發于四肢，青壯年多見。表現為沿淺靜脈走向，突然發生紅腫、疼痛，出現條索狀物或硬結。BIANCHI等［6］的一項隨機對照研究顯示，50例急性血栓性淺靜脈炎患者口服尼美舒利和雙氯芬酸鈉，治療10 d，兩藥均顯示快速的抗炎鎮痛效果，尼美舒利顯示出更好的耐受性。

2 治療泌尿生殖器炎癥疼痛

劉敬松等［7］采用尼美舒利治療前列腺痛160例，收到較好效果，且不良反應很少。280例前列腺痛患者被分為治療組和對照組。治療組160例口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)，對照組120例口服特拉唑嗪(2 mg，qd)。治療15和30 d評價療效，治療組有效率分別為86.2% 和 98.8%，對照組分別為64.2% 和84.2%，治療組優于對照組(P＜0.05)。尼美舒利組20例出現胃腸反應，發生率12.5%，主要為惡心、乏力、食欲不振，均可耐受，未影響療程，停藥后癥狀消失。特拉唑嗪組未見明顯不良反應。李曄［8］采用口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)治療122例慢性睪丸痛患者，有效率達82.79%，優于對照藥吲哚美辛栓(0.1 g，bid)塞肛治療(62.69%，P＜0.05)。

胡云飛等［9］采用尼美舒利治療男性慢性盆腔疼痛綜合征安全有效，治療期間未發現明顯不良反應。將145例患者分為兩組，IIIa型組77例，IIIb型組68例，兩組均口服尼美舒利(100 mg，bid)4周。根據慢性前列腺炎癥狀評分判斷療效。治療4周后，兩組疼痛癥狀評分、生活質量評分及總慢性前列腺炎癥狀評分均明顯改善(P＜0.05或 P＜0.01)，其中 IIIa型組前列腺液中白細胞計數評分較治療前有明顯減少(P＜0.05)。兩組總有效率差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組治療期間均無嚴重不良反應發生。

3 治療乳腺痛

尼美舒利(100 mg，bid)口服治療60例原發性乳腺炎癥或繼發性乳腺增長所致乳腺痛患者，療程15 d。與治療初相比，治療結束時乳腺疼痛及情緒緊張情況明顯改善或消失，乳腺導管周圍炎癥所致疼痛緩解最為明顯。接受治療的所有患者耐受良好［6］。

4 治療腕管綜合征

腕管綜合征指人體正中神經在手腕部受到壓迫產生食指中指疼痛、麻木和拇指肌肉無力等癥狀。與職業有關，如音樂家、教師、編輯記者、建筑設計師、礦工等頻密使用雙手的人群和長期使用電腦和鼠標的人群，因手腕關節長期密集、反復和過度的活動，以致逐漸造成腕關節的麻痹和疼痛。病程長者，可有大魚際肌萎縮。女性腕管通常比男性小，正中神經易受壓迫，發病率較男性高。

使用尼美舒利治療20例腕管綜合征患者(平均年齡43.9歲，男女之比1∶2.33)，經過6周的治療，13例患者疼痛麻木癥狀顯著改善，電生理參數與臨床癥狀改善一致。有4例復發，無明顯不良反應［6］。

5 治療偏頭痛

偏頭痛系發作性神經血管障礙引起的頭痛，與內分泌、飲食、遺傳、精神等多種因素有關，目前研究認為前列腺素類物質在血液中的濃度變化是本病的生化基礎。一項雙盲、平行、安慰藥對照研究顯示，30例年齡18～45歲的經期偏頭痛患者被分成兩組，每組15例。從偏頭痛發作之日起，治療組口服尼美舒利(100 mg，tid)，對照組口服安慰藥，均服用10 d并重復兩個月經周期。在所有治療周期，尼美舒利顯著改善疼痛程度，減少疼痛持續時間，優于安慰藥［6］。

SORIANI等［10］的一項臨床交叉對照研究顯示，偏頭痛患兒66例，男女各半，平均年齡(12.8±3.1)歲，從頭痛發作開始服用對乙酰氨基酚或尼美舒利，6例脫落。用藥后1.5 h頭痛改善，尼美舒利有效率較高，不良發應發生率較低。

于洪波［11］的臨床觀察研究顯示，尼美舒利分散片聯合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛療效顯著。110例偏頭痛患者，隨機分為治療組和對照組各55例。對照組每晚睡前口服鹽酸氟桂利嗪10 mg，另加用安慰藥100 mg，bid;治療組在給予鹽酸氟桂利嗪的同時，加用尼美舒利分散片100 mg，bid。15 d為1個療程。治療組治愈、顯效、有效、無效分別為 1，36，15，3 例，對照組分別為0，20，17，18例，兩組療效差異有統計學意義(P＜0.01)。治療組患者治療滿意度評分和尼美舒利口感滿意度評分分別為(3.5±0.7)和(3.4±0.7)分，對照組分別為(2.2±0.6)和(1.9±0.5)分，兩組差異有統計學意義(P＜0.01)。隨訪0.5 a，治療組患者的痊愈率、復發率分別為58.2%和30.9%，對照組分別為32.7%和30.9%，兩組痊愈率間差異有統計學意義(P＜0.05)，復發率差異無統計學意義(P＞0.05)。

6 治療癌癥疼痛

世界衛生組織(WHO)頒布了癌癥三階梯鎮痛治療原則，NSAIDs被作為第一階梯用藥常單獨或與阿片類鎮痛藥聯合使用控制癌癥疼痛。

研究顯示，尼美舒利和萘普生對晚期癌癥疼痛患者的鎮痛效果均較好，兩藥的療效和耐受性相似，不良反應發生率低［6］。

陳小軍等［12］比較了口服尼美舒利(50～100 mg，bid)、吲哚美辛(25 mg，qd 或 bid)、布洛芬(200 mg，tid)對41例癌痛患者(肝癌11例，肺癌、胃癌、其他癌各10例)的鎮痛效果。用藥7～10 d后觀察癌痛的緩解及副反應情況。對于Ⅰ級、Ⅱ級疼痛，尼美舒利組25例，有效21例，無效4例;對照組16例，有效11例，無效5例。因不良反應無法堅持服藥者，尼美舒利組有6例，對照組5例。

7 抗癌作用

COX-2在腫瘤組織中表達明顯增高，而癌旁組織和正常組織表達較少，提示COX-2有望作為臨床治療和預防癌癥的重要靶標和判斷癌癥生物學行為、轉移潛能及預后的重要指標［13-14］。越來越多的研究表明，COX-2與腫瘤的發生、發展和轉移密切相關，可促進腫瘤的增殖、抑制癌細胞凋亡、誘導腫瘤新生血管生成、促進腫瘤的浸潤和轉移、抑制機體的免疫反應［15-16］。由此推測COX-2抑制藥應具有相反作用。

眾多實驗研究證實，選擇性COX-2抑制藥尼美舒利具有抗胃癌、結直腸癌、食道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等癌癥作用報道［6，17-28］。尼美舒利擬作為抗癌藥開發或增加抗癌適應證值得期待。

8 抗老年癡呆作用

老年癡呆又稱阿爾茨海默病，具有慢性炎癥的所有特征。致病性β淀粉樣蛋白在中樞神經系統的色斑處沉淀，通過淀粉狀蛋白激活的小神經膠質細胞，導致促炎癥反應因子、氧自由基、COX-2及其誘導的PGs的產生，這些物質最終可能成為NSAIDs活性靶標。STEWART等的研究顯示，1 686例患者在服用NSAIDs 2 a或更長時間后，患老年癡呆的危險下降60%。研究表明，僅阻斷COX-2對于控制老齡癡呆這種伴嚴重不可逆神經退化的慢性復雜炎癥的發展是不夠的。因此，采用具有多種作用機制的尼美舒利，比單純的COX-2抑制藥可能對老年癡呆的防治更為有效。AVRAMOVICH等的研究特別指出尼美舒利可刺激神經細胞分泌可溶解淀粉斑的前體蛋白-α-分泌酶。尼美舒利可能因抑制COX-2、一氧化氮和氧自由基而具有全面的神經保護作用。尼美舒利也可能影響神經的興奮性或可塑性，然而這一作用的確切機制還有待進一步研究［1，29-30］。

9 抗白內障作用

隨著人口逐步趨向老年化，白內障的發病率在逐漸增高。白內障是由晶狀體理化因素改變引起的晶狀體混濁，近來認為自由基和炎癥也是引起白內障的重要因素。盡管有大量具有抗炎和抑制自由基形成的藥物被用于治療其他疾病，但其中僅有少數藥物被證實對白內障有益。美國一項專利研究顯示尼美舒利的特殊抗炎作用機制被證明能夠抑制蛋白質變性和晶狀體混濁［31］。

總之，作為選擇性COX-2抑制藥的尼美舒利，因具有良好的抗炎、鎮痛、解熱作用且在NSAIDs中綜合安全性較好，上市26 a來少見COX-2抑制藥心血管不良反應，胃腸道不良反應少于傳統NSAIDs，在臨床多個科室用于多種因炎癥引起的疼痛和發熱性疾病癥狀的治療，臨床實踐證明其退熱效果顯著，體溫下降快且持續時間久，對風濕、癌癥、手術甚至不明原因引起的發熱亦有良好效果［32］。其抗氧化作用、抗癌癥以及抗老年癡呆作用用于臨床尚需進一步研究支持，國內外大量的抗癌癥研究結果表明尼美舒利有望作為抗癌藥開發或增加抗癌適應證。

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