苦碟子注射液治療糖尿病腎病的作用機制研究進展

丁汀，桂志紅，王華富，廖益飛，張小如

(浙江省麗水市人民醫院臨床藥學科，323000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)又稱糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病患者致死的主要原因之一。由于近年來糖尿病的發病率逐年上升，DN已成為糖尿病微血管病變中最常見的并發癥，在大多數國家，DN已成為終末期腎病的最常見原因之一，嚴重影響了患者的生活質量。有關DN的發病機制，迄今尚未完全闡明，尚缺乏療效滿意的治療方法。西醫主要是通過控制血糖，糾正血脂，調節血壓，從而減輕胰島素抵抗，防治糖尿病腎病發生、發展，發展到尿毒癥期就只能通過維持性透析治療清除體內多余水分及毒素等。中醫則認為DN是以氣陰虛為基礎，最終傷及脾腎，氣虛血瘀是本病的最大特點，治療的主要原則是解毒祛瘀血，健脾補腎。目前，大量臨床及動物實驗證明苦碟子對DN有很好的療效，能夠減少西藥的應用劑量和不良反應，在降低血糖的同時，發揮中藥復方優勢，對機體起到整體調節作用，能多靶點、多途徑的發揮治療作用，降低血液黏度，增加腎血流量，改善腎功能，提高臨床療效［1］。苦碟子注射液是以菊科草本植物苦碟子(抱莖苦荬菜)為原料提取精制而成的靜脈注射劑，主要成分為腺苷及黃酮類物質，具有活血鎮痛、清熱祛瘀等功能，已被廣泛應用于心、腦、肺、腎及血管疾病的治療。現將苦碟子治療DN的藥理作用機制及臨床研究進展作一綜述。

1 改善糖代謝

長期的高血糖狀態能直接損傷血管內皮細胞、破壞DNA分子，其產生的高滲透作用可增加腎小球濾過率，引起腎小球肥大;另外可激活轉化生長因子-β等細胞因子，增加細胞基質，導致腎小球纖維化硬化;高血糖時血液黏度增加，血細胞聚集性增加，血漿蛋白滲透增多，尿蛋白排出增加;高血糖可誘導多元醇代謝通路激活、蛋白質非酶糖化、醛糖還原酶活性升高、氧化應激、二酰基甘油-蛋白激酶C途徑激活等分子生物學改變導致細胞結構、功能異常。早期輕度高血糖對腎臟的影響，可能是導致清蛋白尿發生的最早因素，糖尿病患者一旦出現大量清蛋白尿，即使后期血糖控制接近正常，也無法阻止腎衰竭的發生。胡延毅等［2］對2型DN糖化血紅蛋白等代謝指標的相關性進行研究，結果表明DN組患者相關代謝指標均明顯高于非DN組患者。因此，嚴格控制高血糖后，可避免和降低DN的患病率。劉亞瓊等［3］通過動物實驗研究發現苦碟子夠減少高糖致微血管內皮細胞的損傷，其作用機制與降低核轉錄因子與黏附分子的表達有關。王文雄［4］在糖尿病常規治療基礎上加用苦碟子注射液治療糖尿病腎病58例，并取得了較好的療效。其作用機制可能與苦碟子直接保護腎功能有關，是否有直接降低高血糖尚不清楚。

2 改善脂質代謝

DN患者不僅糖代謝紊亂，而且脂質代謝紊亂更具特征，且脂質代謝紊亂是造成腎小球硬化的最主要的原因之一，血脂增高超過脂肪組織的儲存能力，便沉積在非脂肪組織，造成該組織器官的損害。脂質在腎臟沉積，可直接損傷腎臟［5-6］。高血脂影響凝血因子，促進血液凝固，加重微血管病變。血液黏稠度的增加使細胞聚集性增強，血流減慢，使腎臟血流量減少，腎臟缺血、缺氧，微血管受損，通透性增強，血漿蛋白漏出增加，清蛋白排出增多，導致DN的發生［7-9］。總之，脂質在腎臟沉積的結果是引起腎小球基底膜增厚、細胞外基質聚集，這些都進一步導致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導致腎功能受損［10-11］。

DN患者早期的血脂異常主要以三酰甘油(triacylglycerol，TG)升高為主，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)可升，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可下降;隨著病程的進展，蛋白尿期則出現TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C 顯著升高，HDL-C顯著下降;終末期上述血脂指標改變的程度加重，還出現極低密度脂蛋白膽固醇亦顯著增高［12-13］。GALL等［14］報道血清總膽固醇與尿清蛋白排泄的升高有明顯的相關性。血脂異常與DN是相互影響的，高血脂促進DN的發生與發展，DN則進一步加重血脂的紊亂，形成惡性循環［5，15］。故降脂治療同樣重要，很多研究表明苦碟子降血脂作用明顯。趙艷威等［16］通過研究證實苦碟子能明顯降低實驗性血脂異常Wister大鼠TG、TC、LDL-C含量，明顯提高HDL-C，亦能使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值明顯降低。研究還表明，苦碟子注射液可通過增加血脂異常大鼠外周組織細胞中的膽固醇向肝臟轉運的過程，以減少膽固醇在外周組織細胞中的聚集和對血管內皮細胞的廣泛性損害。也有報道發現苦碟子喂食能降低由酒精引起的雄性斯普拉一道來大鼠血清TG、LDL-C、TC以及谷氨酸草酰乙酸轉氨酶水平的升高［17］。苦碟子提取物能增加磷脂脂質體膜的穩定性［18］;陶貴周等［19］通過臨床觀察也證實了苦碟子在臨床上的降脂作用。胡國友等［20］采用了苦碟子治療老年2型糖尿病伴高脂血癥患者以觀察其降血脂作用，結果證實出苦碟子組治療后血TG水平顯著下降。

3 抑制血小板激活與聚集，改善血液流變性

DN患者均有不同程度的高黏、高濃、高聚、高凝狀態及微循環障礙。主要表現為:全血高切黏度、全血還原黏度、紅細胞壓積和纖維蛋白原含量增高，血沉加快，血沉方程K值和紅細胞變形指數增大。盡管DN的發病機制尚未完全闡明，但其形成的主要環節系患者微循環中血小板聚集性增高，血液呈高黏、高凝狀態，聚集的血小板釋放血小板活化因子、血小板源生長因子等，刺激腎小球系膜細胞產生白細胞介素等促有絲分裂因子，通過細胞因子網絡的作用，使腎組織內血小板及單核/巨噬細胞浸潤，腎小球內皮細胞及系膜細胞增殖，細胞外基質增多，從而影響腎小球的結構和功能，最終導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化。過去曾有人報道，對于呈現腎病綜合征伴腎功能不全的患者，應用抗凝法治療達到療程后，在明顯改善了患者的高凝狀態的同時，患者的腎功能不全得以減輕，而尿蛋白無明顯變化，說明患者尿蛋白增加可促進凝血活性亢進，而高凝狀態可加重腎功能不全。因此在積極控制血糖、血壓基礎上，有效改善血黏度能明顯改善腎臟病變［21］。苦碟子能夠通過降低血栓形成的主要因素纖維蛋白原和血小板聚集率等能明顯改善血流變異常［22］。朱志明等［23］選取苦碟子治療DN患者后Fg含量和PAgT較治療前及對照組有顯著性下降(P＜0.05)。現代藥理學研究也證明，苦碟子具有抑制血小板聚集，增加纖溶酶活性，防止血栓形成，改善微循環及組織血液供應，提高血液纖溶活性，改變血小板黏滯性和高凝狀態，增加紅細胞和血小板電泳率功能，具有解除血管痙攣，改善微循環、增加血流量及抗凝血作用，可以溶血栓及防止血栓形成。

4 降低尿蛋白排泄

臨床上蛋白尿是DN的主要標志。早期多因腎小球濾過壓梯度增高引起尿中蛋白排泄增多，進入臨床蛋白尿期，濾過膜上的電荷發生改變，使分子直徑小與帶陰電荷的清蛋白易于濾出。血管緊張肽轉換酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張肽Ⅱ受體阻斷藥(angiotensin receptor blocking，ARB)作為糖尿病腎病降低蛋白尿及延緩腎功能的下降的一線治療藥物已經被廣泛應用，然而在長期的ACEI或ARB治療中，發生醛甾酮逃逸現象可能導致療效下降，尤其是使用ACEI/ARB半年以上的患者，那么使用醛甾酮拮抗藥是否能使患者獲益呢，這是許多腎臟病工作者思考和探索的的問題［24-25］。苦碟子具有典型的鈣離子拮抗藥的特征，有擴張微血管，改善微循環，降低血黏度，改善血液流變學，降低毛細血管通透性，調節血小板功能，抗凝及調節細胞因子一氧化氮(nitric oxide，NO)、內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α等作用。因此，它可以通過上述機制改善腎小球內的血液循環，降低腎小球內壓和毛細血管通透性，降低腎小球濾過率，從而減少尿蛋白的排泄量，是防治DN尿蛋白的有效藥物［26］。穆長吉等［27-28］通過臨床研究證實Ⅲ、Ⅳ期DN通過苦碟子治療后尿微量清蛋白及24 h尿蛋白均較治療前減少(P＜0.05)，且對DNⅢ期的治療效果優于DNⅣ期，并未發生苦碟子相關不良反應。張秀娟［29］觀察苦碟子并胰激肽原酶治療早期DN微量蛋白尿104例療效，結果證實苦碟子注射液有較好的改善腎功能及降低微量蛋白尿的作用。

5 減輕自由基損傷作用

自由基損傷在DN發生發展中也有重要作用，可造成腎小球毛細血管通透性增加和基底膜增厚等病理改變，并與糖尿病早期腎小球血流動力學變化有關，是DN中腎組織細胞受損的機制之一。苦碟子具有肯定的抗自由基作用，特別是對氧自由基有良好的清除作用。WAPPLER等［30］通過研究發現苦碟子注射液具有抑制氧自由基，擴張血管，改善微循環，防治缺血再灌注損傷的作用。脂質過氧化作用的增強與內皮細胞損傷，血管內膜通透性增加，血小板在動脈內膜的黏著及泡沫細胞的形成等許多環節有關，在促進DN的發生發展過程中起著重要作用。趙艷威等［16］通過動物實驗研究發現苦碟子皂苷能通過調節體內血脂代謝，提高前列環素/血栓烷A2比值，糾正自由基代謝紊亂。

6 抗細胞凋亡的作用

腎組織細胞凋亡既是DN腎損傷的特征和細胞學基礎，也是其發生的原因和藥物作用靶點［31-33］。Bcl-2家族的成員是高等動物中在其整合期決定細胞生存和死亡信號至關重要的調控基因和整合因子。研究表明Bcl-2家族成員Bax與Bcl-2的相互作用是Bcl-2基因家族對細胞凋亡調控的中心環節，Bax與Bcl-2比值的大小決定細胞凋亡發生的走向［34］。動物實驗證明苦碟子能夠減輕過度訓練大鼠腎組織形態學損傷和改善腎功能的同時，明顯提高了大鼠的運動能力［35］。其作用機制主要是通過調節Bax、Bcl-2及Bax/Bcl-2比值而起到抗過度訓練大鼠腎組織細胞凋亡的作用。

7 保護血管內皮的作用

生理狀態下，內皮細胞對調節和維持血管系統的正常功能起著重要作用。它不僅對血管平滑肌起保護作用，還能夠分泌多種血管活性物質，對腎小球毛細血管舒縮功能的調節具有重要作用。NO由血管內皮細胞產生，又稱內皮衍生舒張因子［36］。DN患者內皮細胞受損，NO合成釋放減少，一氧化氮合酶可間接反應體內NO水平。宋光熠［37］、朱永彪等［38］通過研究發現苦碟子具有保護血管內皮細胞作用，其作用機制可能與提高NOS活性作用相關。

綜上所述，苦碟子能夠改善DN患者蛋白質、脂質和糖代謝紊亂，保護腎功能及延緩DN進展，其作用機制是復雜而多方面的，目前被廣泛應用于DN的治療，但還有待大規模臨床研究和實驗研究加以證實。

［1］韋勁，彭代銀.糖尿病腎病的中醫藥治療近況［J］.安徽中醫學院學報，2008，27(2):62－65

［2］胡延毅，肖柏春，龍紅英.2型糖尿病腎病糖化血紅蛋白等代謝指標的相關性分析［J］.西部醫學，2007，19(6):1067－1068.

［3］劉亞瓊，朱陵群，張允嶺，等.苦碟子注射液對人腦微血管內皮細胞高糖損傷后核因子-κB及黏附分子表達的影響［J］.中華中醫藥雜志，2010，25(2):204－206.

［4］王文雄.苦碟子注射液治療糖尿病腎病58例［J］.中外健康文摘:醫藥月刊，2007，4(4):135－136.

［5］JOLES J A，KUNTER U，JANSSEN U，et al.Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats［J］.J Am Soc Nephrol，2000，11(3):339－341.

［6］OKADA M，TAKEMURA T，YANAGIDA H.Response of mesangial cells to low-density lipoprotein and angiotensinⅡin diabetic(OLETF)rats［J］.Kidney Int，2002，61(1):113－115.

［7］鄧祁清，段順元，桂慶軍，等.2型糖尿病患者尿白蛋白排出量與血脂代謝異常的關系［J］.現代診斷與治療，2006，17(36):1001.

［8］LI H，LI XW，HUANG QY，et al.Non-diabetic renal disease in type II diabetes mellitus［J］.Acta Acad Med Sin，2003，25(1):101－104.

［9］張雯伊，田浩明，梁基忠.2型糖尿病患者血清脂蛋白(a)水平變化及其意義［J］.中華內分泌代謝雜志，1999，15(3):300－301.

［10］WANG Z，JIANG T，LIJ，et al.Regulation of renal lipid metabolism，lipid accumulation，and glomerulosclerosis in FVB db/dbmice with type 2 diabetes［J］.Diabetes，2005，54(1):23－28.

［11］JUN H，SONG Z，CHEN W，et al.In vivo and in vitro effects of SREBP-1on diabetic renal tubular lipid accumulation and RNAi mediated gene silencing study［J］.Histochem Cell Biol，2009，131(2):327－329.

［12］SUCKLING R J，HE F J，MACGREGOR G A.Altered dietary salt intake for preventing and treating diabetic kidney disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，8(12):CD006763.

［13］廖瀧，秦崗.2型糖尿病患者糖尿病腎病與血脂相關性分析［J］.遵義醫學院學報，2007，30(1):76.

［14］GALL M A，HOUGAARD P，BARCH-JOHNSEN K，et al.Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus prospective observational study［J］.BMJ，1997，314(6):783－785.

［15］毛紅，趙湜，李娜，等.血脂與糖尿病腎病相關性的臨床研究［J］.華中醫學雜志，2005，29(3):235.

［16］趙艷威，謝文利，于曉風，等.苦碟子皂苷對高脂血癥大鼠血脂代謝的影響及其抗氧化作用［J］.武警醫學院學報，2005，11(3):165－168.

［17］SO H N，HEE S，JUNG B M.Effects of Ixeris sonchifolia diet on lipid metabolism and liver function of administered withethanol［J］.Hanguk YonggYang Hakhoechi，2001，34(5):493.

［18］HAC-WYDRO K，WYDRO P.The influence of fatty acids on model cholesterol/phospholipid membranes［J］.Chem Phys Lipids，2007，150(1):66－81.

［19］陶貴周，李云霞.苦碟子對不穩定型心絞痛患者血脂影響及臨床療效觀察［J］.廣東醫學，2010，31(7):910－912.

［20］胡國友，白紅梅，柳青，等.苦碟子對老年人2型糖尿病患者血脂及血液黏度的影響［J］.實用醫藥雜志，2005，22(5):413－415.

［21］芮菁.中藥治療糖尿病并發癥的藥理研究與臨床應用［J］.中藥材，2004，(4):299－302.

［22］鄧榮花，程宇甫.苦碟子注射液對糖尿病腎病血液流變學的影響［J］.實用醫技雜志，2006，13(23):4171－4172.

［23］朱志明，趙亮，鄧之敏，等.苦碟子注射液對糖尿病患者血栓性疾病的預防價值［J］.實用醫學雜志，2007，23(11):1733－1734.

［24］SHEN X Z，BERNSTEIN K E.The peptide net-work regulated by angiotensin converting enzyme(ACE)in hematopoiesis［J］.Cell Cycle，2011，10(9):1001－1003.

［25］羅伯珣，曾金萍，周秀嬋，等.螺內酯降低早期糖尿病腎病患者尿蛋白的療效觀察［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2009，7(10):623－625.

［26］褚偉，徐潔，宋寧.苦碟子對2型糖尿病腎病尿蛋白的影響［J］.時珍國醫國藥，2005，16(12):1243.

［27］穆長吉，王豫桐，劉全利，等.苦碟子注射液對Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病的療效觀察［J］.中國臨床研究，2010，23(1):30－31.

［28］穆長吉，孫曉坤，王豫桐，等.苦碟子注射液在2型糖尿病慢性并發癥中的應用［J］.醫藥導報，2010，29(3):330－331.

［29］張秀娟，譚嘵俊，周虹.苦碟子并胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病微量蛋白尿104例療效觀察［J］.社區醫學雜志，2009，7(6):57－58.

［30］WAPPLER F，FIEGE M，STEINFATH M，et al.Evidence for susceptibility to malignant hyperthermia in patients with exercise-induced rhabdomylysis［J］.Anesthesiology，2001，94(1):95－100.

［31］吳廣禮，溫進坤，韓梅，等.山莨菪堿對過度訓練大鼠急性腎損傷的保護作用［J］.中國微循環，2006，10(4):241－244.

［32］吳廣禮，容俊芳，溫進坤，等.過度訓練致大鼠心肌和腎組織細胞凋亡及山莨菪堿干預的影響［J］.解放軍醫學雜志，2007，32(1):68－71.

［33］吳廣禮，溫進坤，韓梅，等.山莨菪堿、旋覆花素、苦碟子對過度訓練大鼠腎組織細胞凋亡的影響［J］.中華麻醉學雜志，2007，27(5):463－466.

［34］ORSENIGO M，BRICH S，RIVA C，et al.Fluorescence in situ hybridization analysis and immunophenotyping of c-Kit/PDGFRA and Bcl-2 expression in gastrointestinal stromal tumors.［J］.Anal Quant Cytol Histol，2010，32(4):225－233.

［35］吳廣禮，黃旭東，容俊芳，等.過度訓練致大鼠腎組織超微結構的變化及山莨菪堿、旋覆花素、苦碟子干預的影響［J］.世界科學技術-中醫藥現代化，2008，3(31):123－129.

［36］SCHIFFRIN E L.Vascular endothelin in hypertension［J］.Vascul Pharmacol，2005，43(1):19－21.

［37］宋光熠，張建軍，李屹，等.苦碟子對高同型半胱氨酸血癥血管內皮的保護作用［J］.遼寧醫學雜志，2008，22(1):25－27.

［38］朱永彪，陳奎生.苦碟子注射液對急性冠脈綜合征患者血清CR及血管內皮功能的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2008，7(4):51－52.