慢性乙型肝炎的抗病毒治療進展

王思望，嚴有望

(1.湖北省荊州市衛生監督局，434020;2.湖北省荊州市荊州區婦幼保健院，434020)

根據乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus E antigen，HBeAg)的狀況可將慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分為兩種情況，即HBeAg陽性慢性HBV感染和HBeAg陰性慢性HBV感染。HBV感染常需要數年才發展到嚴重的結果。目前抗病毒治療的療效檢測指標包括血清學指標(即是否出現HBeAg消失或血清學轉化，通常表明向HBV攜帶的轉化或血清學恢復)，病毒學指標［即HBV-DNA水平呈對數下降或HBV-DNA下降到不能檢測的水平(＜10 U·mL-1)］，生物學指標(即丙氨酸氨基轉移酶水平恢復正常)和組織學指標(即壞死性炎癥程度和纖維化階段的改善)［1-2］。抗病毒治療就是要使這些指標好轉，并能在治療結束后得以維持。

1 抗病毒藥物的臨床應用

美國批準治療HBV感染的藥物有7種:α干擾素、α-2α聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。干擾素因需每天注射或每周3次注射，已被長效聚乙二醇干擾素所替代，后者每周只需1 次［1-10］。

多項試驗表明，用抗病毒藥物治療1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到無法測定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基轉移酶水平降為正常，12% ～27%的患者HBeAg產生血清學轉化。能顯著抑制HBV-DNA的藥物常能達到臨床治療目的。在耐藥性不同的口服藥物中，核酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋與拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋沒有交叉耐藥性。阿德福韋酯的耐藥率在治療的第1年很低，但第4年末可達30%。阿德福韋酯對耐拉米夫定的HBV感染者非常有效［6，11］。在可用藥物中，阿德福韋酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清學轉化的可能性最小，導致“原發性無反應”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。

HBeAg血清學轉化后，鞏固治療6～12個月或更長時間，可使約80%口服治療的HBeAg陽性患者產生持續性效果，但除少數HBeAg陰性者外，多數于停止治療后復發［12-13］。由于有些治療效果并非呈持續性，治療后需認真監測是否有復發。幾乎所有HBeAg陰性患者和約80%尚未出現HBeAg血清學轉化的HBeAg陽性患者應在1 a后繼續用核苷或核苷酸治療，在未出現耐藥時，這樣的治療總體上能維持其臨床效果［6-7，14］。

抗病毒治療可延緩肝纖維化，甚至使肝硬化逆轉，提高存活率［15］。與聚乙二醇干擾素不同，口服藥物對以前使用干擾素無效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代償患者的搶救治療，延遲或避免肝移植;在有進展性肝纖維化和肝硬化的患者中，可預防肝功能失代償［16］。

聚乙二醇干擾素的不良反應包括類流感癥狀、骨髓抑制、抑郁和焦慮、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺炎，需作密切的醫學和實驗監測。多數口服藥在擴大應用后，其不良反應都可接受，但因阿德福韋和替諾福韋可引起腎中毒，核苷酸治療時應定期檢測腎功能［6-7］。在臨床使用前進行的嚙齒動物毒理學研究中，高于人體使用量30～40倍的恩替卡韋與肺、腦和肝腫瘤有關，但在兔和狗實驗中尚未觀察到類似結果［7］。替比夫定可引起少數嚴重的中毒反應，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治療患者更常見，還可引起周圍神經疾病［8］。

與口服藥物治療1 a相比，聚乙二醇干擾素注射治療1 a出現HBeAg血清學轉化的可能性更大。然而，口服藥物通常使用1 a以上，到第2年末可達到與聚乙二醇干擾素治療類似的HBeAg血清轉化率(約30%)，5 a 時 HBeAg 血清轉化率約 50%［4］。早期研究提示，干擾素治療1 a時HBeAg血清轉化率高于口服藥物。然而，聚乙二醇干擾素和某些更新的、更有效的口服藥物相比，HBeAg消失率是類似的［7］。另外，接受拉米夫定治療的西方患者在出現HBeAg血清轉化和停止治療后，可出現 HBsAg血清轉化(3 a為20%)，這類似于干擾素治療的結果。干擾素或口服藥物治療產生HBeAg血清學轉化的患者中，共價閉合環狀 DNA 的減少類似［4，7，17］。

有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結構、效果和耐藥性類似于拉米夫定，并無優勢。停止克拉夫定治療后數月HBV-DNA的持久抑制有別于其他口服藥物。然而，初步的臨床試驗提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清學轉化的效果低于其他口服藥物。

2 抗病毒藥物的耐藥性

聚乙二醇干擾素治療中未發現耐藥。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)與HBV-DNA聚合酶C區的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現變異和與能降低治療效果的聚合酶A和B區上游代償性變異有關。核苷酸類似物(阿德福韋酯、替諾福韋)的耐藥性與聚合酶B和D區的變異有關。盡管拉米夫定的耐藥性可限制它的臨床效果，戊環鳥嘌呤類似物恩替卡韋和替諾福韋的耐藥性仍較低。耐藥可降低藥物效果，促進進展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障礙。另外，口服藥物間有交叉耐藥，出現一種藥物(如拉米夫定)的耐藥，便不能選擇其他藥物(如替比夫定和恩替卡韋)作后續治療。由于替比夫定治療1～2 a可導致耐藥，故其沒有在慢性HBV感染的治療中被廣泛使用。核苷酸對核苷耐藥者有效，反之亦然。拉米夫定耐藥的HBV感染者經恩替卡韋治療1 a時，耐藥率為7%，2 a時為16%，3 a為35%，4 a為43%。耐藥者通常能在初次病毒學反應后，尤其伴隨丙氨酸氨基轉移酶升高時檢出 HBV-DNA 上升 ＞1 log10［2，11，16］。

3 聯合治療

對尚未治療的乙型肝炎患者聯合應用抗病毒藥不增加效果。盡管聚乙二醇干擾素和拉米夫定聯合治療使HBV-DNA下降(1～2)log10，但聯合治療并不引起持續的治療效果。替比夫定和拉米夫定聯合治療的抗病毒作用并不能勝過單獨使用替比夫定的效果。不同耐藥機制的藥物聯合使用可限制耐藥的發生。然而，用恩替卡韋或替諾福韋治療早期，耐藥很輕微。實際上，在耐藥發生后增加一種藥物是非常成功的策略。目前缺乏證實聯合治療的效果勝過單藥治療的資料，除耐藥可能促進或加重肝衰竭患者外，現行治療指南未推薦聯合治療。在治療期間出現耐藥的HBV感染患者中，可增加第2種耐藥機制不同的藥物［1，4］。

4 抗病毒治療的指征

美國肝病研究協會的操作指南中規定，對HBeAg陽性慢性HBV感染者，丙氨酸氨基轉移酶水平高于正常值上限2倍以上、HBV-DNA＞2×104U·mL-1的患者要進行抗病毒治療。丙氨酸氨基轉移酶升高的患者更可能呈持續HBeAg陽性生物化學和組織學反應，如果不作抗病毒治療，隨訪1 a，約四分之一患者的纖維化進一步發展。如果治療指征清楚，在治療前應作肝組織學檢查，有黃疸或其他肝功能衰竭證據的患者應盡快開始治療［1，18］。HBV-DNA 水平 ＞ 2 × 104U·mL-1，而丙氨酸氨基轉移酶為正常值上限的2倍或以下的HBeAg陽性患者，當高水平HBV-DNA伴隨生化指標穩定、組織學分級和分階段低、丙氨酸氨基轉移酶正常或接近正常時，前10 a的進展是有限的，盡管對這些患者的治療有爭論，但他們出現生物化學和HBeAg血清學轉化的機會少，以致抗病毒治療很少有臨床效果。因而，不建議對他們進行常規的抗病毒治療，除非他們有疾病進展的危險因素，如年齡＞40歲、有肝細胞癌的家族史、或有超正常值的丙氨酸氨基轉移酶水平，在這些情況下，應考慮作肝活檢，對有中度到嚴重壞死性炎癥或纖維化的患者應開始治療。

丙氨酸氨基轉移酶水平達正常值上限2倍以上，HBV-DNA＞2×104U·mL-1的HBeAg陽性慢性HBV感染患者可考慮作抗病毒治療，并作肝活檢。如果丙氨酸氨基轉移酶持續為正常值上限的1～2倍或更低，HBV-DNA＞2×103U·mL-1，通常不建議抗病毒治療。中到重度壞死性炎癥或纖維化患者應考慮作肝活檢，并勸其治療。非活動性HBV攜帶者(如丙氨酸氨基轉移酶持續正常，HBV-DNA≤2×103U·mL-1)不是抗病毒治療的指征。然而，非活動性攜帶者在撤消免疫抑制治療后，可出現嚴重的HBV活化，因此，在用免疫抑制或化學療法治療前，建議優先用核苷或核苷酸類似物治療。

在用口服藥物治療HBeAg陽性慢性HBV感染者中，HBeAg消失后便可停止治療。慢性HBV感染治療應至少6個月，圍產期感染HBV的患者應治療1 a或以上，這些治療的有效率＞80%。HBeAg陰性慢性HBV感染中，沒有HBeAg應答的機會，僅少數患者產生持久的病毒學應答，多數患者需長期治療，以維持臨床效果［13］。

代償性肝硬化和 HBV-DNA陽性的患者，不管HBeAg的狀況如何，均是抗病毒治療的對象，以預防病情的發展。如果HBV-DNA水平＞2×103U·mL-1，建議治療，但如果 HBV-DNA＜2×103U·mL-1，丙氨酸氨基轉移酶升高可推遲治療。對HBV-DNA陰性肝硬化患者，建議觀察而不治療。

治療6個月內HBV-DNA下降幅度＜2 Log10的患者應換藥，對拉米夫定耐藥的患者，應換成或增加阿德福韋，或換成恩替卡韋。由于拉米夫定換成阿德福韋可導致生化指標突然異常，也可隨即伴發阿德福韋耐藥，因而不再建議換藥，而應在核苷類藥物基礎上增加核苷酸類藥物。為拉米夫定耐藥者提供雙份的恩替卡韋(1 mg)。很多患者出現恩替卡韋耐藥，故恩替卡韋尚未廣泛用于拉米夫定耐藥的患者。目前，替諾福韋有可能代替阿德福韋，用于耐核苷類藥患者的治療。在尚未滿足抗病毒治療標準的患者和已成功完成抗病毒治療的患者中，為識別潛在的復發對象，應作密切的臨床和實驗監測。

如上述，不建議對尚未治療的患者進行聯合抗病毒治療，但可供耐藥HBV感染患者選擇。

由于某些口服藥物6個月的病毒學反應能預示治療1 a時的效果和耐藥的下降，專家提出，可根據24周時HBV-DNA殘留水平來調控慢性HBV感染者的口服抗病毒藥治療。24周有完全病毒學效應(即不能檢出HBV-DNA)的患者中，產生預期治療結果(即HBeAg血清轉化，HBV-DNA持續陰性)的可能性很大，不可能出現耐藥，因而，建議繼續用同樣藥物作單藥治療。24周時，對藥物如拉米夫定有部分病毒學效應(即殘余HBV-DNA＜2×103U·mL-1)，應增加沒有交叉耐藥的核苷酸類藥物，以預防耐藥。24周病毒學效應差(即殘余HBV-DNA＞2×103U·mL-1)的患者，應更換更有效的藥物，或增加第2種沒有交叉耐藥的藥物［11］。

由于阿德福韋酯降低HBV-DNA比其他藥更慢，24周并不能預測48周的結果，建議于48周時監測，而不是24周。恩替卡韋從遺傳學上不易產生耐藥性，它可使幾乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建議臨時改變其治療。

拉米夫定和替比夫定因高耐藥而不作為一線治療。隨著拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯被更高效、更快速抑制和耐藥性較低的恩替卡韋和替諾福韋所代替，24周或更晚時改變治療方法是不可取的，建議在治療中監控血清HBV-DNA水平和對有不適宜反應的患者修改治療方案［1］。

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