丙泊酚與主動脈阻斷引起的脊髓缺血-再灌注損傷

盧光奎，余奇勁，何綺月

［1.明基總醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)麻醉科，210019;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，430060］

胸部或腹部水平的主動脈損傷或主動脈廇的外科治療，需阻斷主動脈血流以利于手術(shù)實施，但伴隨而來的惡性脊髓缺血-再灌注損傷(spinal cord ischemia reperfusion injury，SCIRI)是這類手術(shù)致命性的并發(fā)癥。臨床上應(yīng)用丙泊酚減輕SCIRI已成為一個重要的研究方向。

1 丙泊酚的藥理學(xué)特點及其減輕SCIRI的作用

丙泊酚為烷基酚的衍生物，有很高的脂溶性，靜脈注射后分布廣泛，95%與血漿蛋白結(jié)合，主要在肝經(jīng)羥化與葡萄糖醛酸結(jié)合為水溶性的化合物經(jīng)腎臟排出。丙泊酚起效迅速(約30 s)，誘導(dǎo)平穩(wěn)，無肌肉不自主運動，無咳嗽和呃逆等不良反應(yīng)，可降低腦代謝率、腦血流量和顱內(nèi)壓，從而產(chǎn)生腦保護(hù)，但其對呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。

丙泊酚在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性抗氧化劑α-生育酚十分相似，因而也同樣具備抗氧化作用［1］。它不僅抑制超氧化物所致的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，而且可增強細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)［2］，用于器官保護(hù)具有獨特的優(yōu)勢。目前丙泊酚減輕心、腦、肝、腎、胃等器官缺血-再灌注損傷的作用已為許多動物實驗研究所證實，但是關(guān)于丙泊酚減輕 SCIRI的研究卻不多見。羅鳳琴等［3-4］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)丙泊酚對SCIRI具有拮抗作用;KUMAGAI等［5］研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能夠降低主動脈阻斷時經(jīng)顱脊髓運動誘發(fā)電位的幅度，減輕SCIRI。

2 丙泊酚減輕SCIRI的作用機制

2.1 抗氧化作用 TSUCHIYA等［6］研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能夠抑制氧化溶血，并可抑制順十八烷四烯酸在紅細(xì)胞薄膜上的氧化。動力學(xué)分析顯示，丙泊酚能夠增加紅細(xì)胞膜的流動性，因此能增加細(xì)胞膜抵抗物理和血液動力學(xué)的壓力。YANG等［7］認(rèn)為丙泊酚的抗氧化作用的機制是干擾脂質(zhì)過氧化的奪氫過程，形成的酚基進(jìn)一步與脂質(zhì)過氧化基反應(yīng)形成一個穩(wěn)定的無活性產(chǎn)物，使得脂質(zhì)過氧化在此中斷。有人在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能夠通過抑制絲裂素原活化蛋白激酶P38和核轉(zhuǎn)錄因子κB的活性，抑制一氧化氮合酶的表達(dá)和一氧化氮的生成及單核細(xì)胞的黏附性來發(fā)揮其抗過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡效應(yīng)。

2.2 減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)超載 曹江北等［8］通過體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載可能是丙泊酚減輕缺血-再灌注損傷的一個機制。姚俊巖等［4］也在動物實驗中發(fā)現(xiàn)丙泊酚能夠降低SCIRI時神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，但對丙泊酚是通過哪個環(huán)節(jié)來降低神經(jīng)細(xì)胞的Ca2+濃度的問題未做研究。KAPTANOGLU［9］研究認(rèn)為，丙泊酚是通過抑制 Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜L-型鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，減輕再灌注時細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和線粒體鈣超載，經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，從而發(fā)揮對SCIRI的保護(hù)作用。筆者認(rèn)為，丙泊酚減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載可能還與丙泊酚的抗氧化作用，減輕自由基損傷有關(guān)。因為有研究發(fā)現(xiàn)［10］，自由基可促使Ca2+超載，可能是通過細(xì)胞膜及肌漿網(wǎng)上的鈣通道，引起鈣內(nèi)流和肌漿網(wǎng)鈣釋放，也可能是由于損傷線粒體氧化磷酸化過程，不可逆地抑制無氧糖酵解，導(dǎo)致細(xì)胞能量不足，使胞質(zhì)內(nèi)過高的Ca2+不能經(jīng)Ca2+泵泵出細(xì)胞外或泵入肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，加重鈣超載。

當(dāng)然，鈣超載也同樣可以通過破壞電子傳遞鏈及活化鈣依賴性蛋白酶如黃嘌呤氧化酶引起氧自由基的產(chǎn)生。氧自由基與鈣超載相互作用，進(jìn)一步加重了鈣超載與細(xì)胞損傷。

2.3 抑制細(xì)胞凋亡 HOLOWNIA等［11］發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞在受到氧化應(yīng)激時，丙泊酚能夠降低其受損害程度，減少細(xì)胞凋亡，并可影響核組蛋白H3和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白的活性和表達(dá)。丙泊酚減少細(xì)胞凋亡的具體機制還不十分清楚，有人認(rèn)為丙泊酚抑制細(xì)胞凋亡是通過γ-氨基丁酸受體起作用［12］，而柯齊斌等［13］認(rèn)為丙泊酚減輕SCIRI時的細(xì)胞凋亡與降低促凋亡基因Bax的表達(dá)，增加抑凋亡基因Bcl-2的表達(dá)及抗氧化作用密切相關(guān)。

2.4 抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能 缺血-再灌注可使線粒體內(nèi)膜上的一種非特異性孔道:線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)開放，導(dǎo)致線粒體失偶聯(lián)和三磷腺苷水解，破壞細(xì)胞的離子平衡，最終使細(xì)胞發(fā)生壞死。此外，細(xì)胞凋亡與MPTP也有著密切的聯(lián)系，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔的短暫開放還可誘發(fā)線粒體釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡因子而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此，細(xì)胞線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔的開放決定著細(xì)胞是否存活。丙泊酚具有抑制這種非特異性孔道開放的能力，這可能與其抗氧化或抑制細(xì)胞膜Ca2+內(nèi)流的作用有關(guān)［14］。HE等［15］的研究也證實丙泊酚可以抑制MPTP，從而減輕缺血-再灌注損傷。

2.5 發(fā)揮藥理性預(yù)處理效應(yīng) 丙泊酚可促進(jìn)介導(dǎo)預(yù)處理效應(yīng)的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，cGRP)的釋放，并可激活蛋白激酶和增強預(yù)處理終末效應(yīng)器-三磷腺苷敏感性鉀通道(ATP-Sensitive potassium channels，KATP)的離子電流強度，從而發(fā)揮一定的藥理性預(yù)處理保護(hù)效應(yīng)。ASSAD等［16］的研究也證明，丙泊酚能夠抑制缺血-再灌注損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮藥物預(yù)處理效應(yīng)，可能是通過脊髓水平KATP發(fā)揮作用的。

2.6 發(fā)揮低氧預(yù)適應(yīng)效應(yīng) 低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是低氧條件下廣泛存在于哺乳動物及人體的一種轉(zhuǎn)錄因子，是誘導(dǎo)低氧基因和修復(fù)細(xì)胞氧內(nèi)環(huán)境的一核心調(diào)節(jié)因子，呂苗苗等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓缺血-再灌注損傷模型中，低氧誘導(dǎo)因子在脊髓缺血靜脈注射丙泊酚組48 h表達(dá)顯著增加;在脊髓缺血動脈注射丙泊酚組再灌注48 h后達(dá)到高峰;再灌注72 h后表達(dá)降低，說明丙泊酚的脊髓保護(hù)效應(yīng)與脊髓組織內(nèi) HIF-1的關(guān)系密切。TANAKA等［18］的研究也證明，丙泊酚可降低細(xì)胞內(nèi)HIF-1活性，抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的下游基因表達(dá)及HIF-1依賴的糖代謝過程。并且有研究認(rèn)為，HIF-1可能參與了低氧預(yù)適應(yīng)的形成［19］。提示丙泊酚可能在脊髓缺血-再灌注損傷的低氧預(yù)適應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。

3 臨床應(yīng)用丙泊酚減輕SCIRI常見不良反應(yīng)及其對策

3.1 注射部位疼痛 經(jīng)主動脈注射丙泊酚可能導(dǎo)致患者術(shù)后注射部位疼痛。國內(nèi)多中心、大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射丙泊酚注射部位疼痛的發(fā)生率高達(dá)42% ～60%［20］。國外也有關(guān)于丙泊酚注射痛發(fā)生率高的報道［21］，并認(rèn)為丙泊酚的注射速度與疼痛的發(fā)生率無關(guān)［22］。預(yù)防方法包括配伍使用利多卡因、恩丹西酮，或?qū)⒈捶永鋮s等。

3.2 呼吸和循環(huán)系統(tǒng)抑制 丙泊酚對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)都有明顯的抑制作用，可表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量減少，甚至呼吸暫停，以及動脈壓下降，心排出量、心臟指數(shù)、每搏指數(shù)和總外周阻力降低等［23］。其發(fā)生與用藥量和速度，以及患者年齡、體質(zhì)和疾病嚴(yán)重程度等許多因素有關(guān)。因此，經(jīng)主動脈局部注射丙泊酚時應(yīng)密切監(jiān)測呼吸和循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)，注意保持呼吸通暢和充分供氧，適當(dāng)給予擴容預(yù)處理，合理掌握丙泊酚的用量和注射速度。如果發(fā)生呼吸抑制，可立即停止丙泊酚輸注，行有效人工呼吸;如果出現(xiàn)循環(huán)抑制，應(yīng)減淺麻醉，并根據(jù)中心靜脈壓加速輸液，必要時用麻黃堿、去氧腎上腺素等藥物升高血壓。

3.3 變態(tài)反應(yīng) 丙泊酚過敏機制尚不確切，許多學(xué)者認(rèn)為丙泊酚乳劑中所含的卵磷脂、大豆油等賦形劑可誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)。這些賦形劑可引發(fā)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、5-羥色胺和緩激肽等物質(zhì)，出現(xiàn)類變態(tài)反應(yīng)癥狀。但也有人認(rèn)為丙泊酚并不引起組胺的釋放，所以其變態(tài)反應(yīng)與脂乳劑無關(guān)［24］。在應(yīng)用丙泊酚減輕SCIRI時如考慮為丙泊酚引起的過敏性反應(yīng)，應(yīng)立即停用丙泊酚，并靜脈注射地塞米松，如出現(xiàn)過敏性休克，可加用腎上腺素、異丙嗪以及多巴胺等對癥治療。

3.4 性幻覺 自1987年以來，與使用丙泊酚相關(guān)的各種性幻覺的病例時有報道［25］，這可能與丙泊酚的藥理學(xué)特性(知覺抑制較輕且恢復(fù)快)有關(guān)。使用丙泊酚時應(yīng)注意自我保護(hù)，避免由性幻覺引發(fā)的法律糾紛。

3.5 其他 也有應(yīng)用丙泊酚后發(fā)生血管栓塞、血栓性靜脈炎、抽搐、嚴(yán)重皮疹、角弓反張、癔癥性癱瘓，甚至死亡的的報道［26］。這些不良反應(yīng)不多見，臨床上若發(fā)現(xiàn)這類癥狀，應(yīng)考慮可能與注射丙泊酚有關(guān)。

4 結(jié)束語

大量的動物實驗表明，丙泊酚能夠顯著減輕主動脈阻斷引起的SCIRI。其作用機制還不十分明確，可能與丙泊酚抗氧化、減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、抑制MPTP開放、促進(jìn)cGRP釋放、增強KATP的離子電流強度、降低細(xì)胞內(nèi)HIF-1活性以及抑制LPS誘導(dǎo)的下游基因表達(dá)等密切相關(guān)。目前關(guān)于丙泊酚減輕SCIRI的實驗研究大多還停留在體外細(xì)胞和動物實驗階段，而相應(yīng)的臨床研究還很少。動物實驗中有在阻斷的腹主動脈局部灌注丙泊酚減輕SCIRI的報道［4］，外科手術(shù)過程中也常采用這種方法進(jìn)行脊髓保護(hù)。采用丙泊酚減輕SCIRI已成為一個重要臨床研究方向，隨著各種高質(zhì)量的臨床研究項目的實施與完成，丙泊酚的這種保護(hù)作用必將得到進(jìn)一步的證實，對減輕手術(shù)過程引起的脊髓損傷起到重要作用。同時，丙泊酚引起的不良反應(yīng)以及應(yīng)對措施應(yīng)當(dāng)充分了解。

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