八角蓮的毒理學(xué)研究現(xiàn)狀

徐 祥，酈小平

（1.皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖241001；2.丹陽(yáng)市公安局，江蘇 丹陽(yáng)212300）

八角蓮，別名鬼臼、八角七、獨(dú)腳蓮、江邊一碗水等，系小檗科八角蓮屬植物八角蓮（Dysosma versipellis（Hance）M.Cheng ex Ying）、六角蓮（Dysosma pleiantha （Hance）Woods）和川八角蓮（Dysosma veitchii（Hemsl.et Wils.）Fu ex Ying）等的根莖［1］。《中國(guó)植物志》記載，八角蓮屬包括9個(gè)種和1個(gè)變種。其中有藥用植物8種，其根和莖均可作為八角蓮藥材使用，屬國(guó)家三級(jí)保護(hù)植物，廣泛分布于江西、湖北、湖南、河南、貴州、廣西、安徽等省份［2］。八角蓮以鬼臼之名始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，據(jù)考證，《神農(nóng)本草經(jīng)》所載之鬼臼即現(xiàn)所用之八角蓮，云：“主殺蠱毒鬼注精物，辟惡氣不祥，逐邪，解百毒。”《本草從新》云：“其氣猛悍……虛人慎之。”八角蓮是我國(guó)傳統(tǒng)的民間常用藥之一，具有清熱解毒、祛痰散結(jié)、祛淤止痛的功效，常用其治療咳嗽、咽喉腫痛、跌打損傷、毒蛇咬傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，一般只外用，不內(nèi)服［3－4］。

1 來(lái)源及生物學(xué)特性

1.1 分布

八角蓮分布于我國(guó)浙江、安徽、江西、湖北、湖南、四川、云南等地；六角蓮分布于安徽、浙江、福建、臺(tái)灣、河南、廣西、四川等地；川八角蓮分布于四川、貴州、云南。八角蓮屬植物雖然分布較廣，但由于自然災(zāi)害與人為因素的破壞，使八角蓮屬的資源量十分有限。邱荷香等［5］對(duì)江西、湖北、湖南、河南、貴州、四川的八角蓮屬植物的分布狀況和資源進(jìn)行了調(diào)查，基本摸清了八角蓮屬植物的資源狀況，以及其分布及數(shù)量急劇減少的原因。

1.2 生物學(xué)特性

八角蓮為多年生草本，高20～30cm。莖直立，不分枝，無(wú)毛，淡綠色。根莖粗壯，橫生，具有明顯的碗狀節(jié)。葉1～2片，盾狀著生，葉片圓形，直徑約30cm，邊緣4～9淺裂或深裂，裂片楔狀長(zhǎng)圓形或卵狀橢圓形，先端銳尖，邊緣有針刺狀鋸齒，下面密被或疏生柔毛。花5～8朵，排成傘形花序，生于近葉柄基處的上方近葉片處；花梗細(xì)，長(zhǎng)約5cm，花下垂，花冠深紅色；萼片6，外面被疏毛；花瓣6，勺狀倒卵形；雄蕊6，藥隔突出；子房上位，1室，柱頭大，盾狀。漿果橢圓形或卵形。種子多數(shù)。花期4～6月，果期8～10月［6］。

2 化學(xué)成分研究

近幾十年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)八角蓮屬植物的成分進(jìn)行了比較系統(tǒng)的研究，八角蓮屬植物的化學(xué)成分復(fù)雜［7］：①木脂素：木脂素根據(jù)其結(jié)構(gòu)分為兩種結(jié)構(gòu)類型：a.4－苯基四氫萘丁內(nèi)酯類：鬼臼毒素（podophyllotoxin）、鬼臼毒酮（podophyllotoxone）、去氧鬼臼毒素（deoxypodophyllotoxin）等；b.4－苯基萘丁內(nèi)酯類：山荷葉素（diphyllin）、去氫鬼臼毒素（dehydropodophyllotoxin）等；②黃酮醇類化合物：目前從八角蓮屬植物中分得兩個(gè)黃酮醇類化合物，分別是山奈酚（kaempferol）和斛皮素（quercetin）；③揮發(fā)油成分：倪士峰等［8］從八角蓮的地上部分，通過(guò)水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，共得到58個(gè)組分，鑒定了28個(gè)化學(xué)成分。八角蓮揮發(fā)油中，含量在2%以上的被鑒定組份包括：3，7－二甲基－1，6－辛二烯－3－醇 （17.783%），2－（4－甲 基－3－環(huán) 己 烯－l－基 ）丙－2－醇（6.669%），（E）－3，7－二甲基－2，6－辛二烯－l－醇（5.129%），4－（2，6，6－三甲基－2－環(huán)己烯－1－基）－3－丁烯－2－酮（3.080%）（R）－5，6，7，7a－四 氫－4，4，7a－三 甲 基－2（4H）－苯 并 呋 喃 酮（9.381%），丙基柏木醚（3.936%），2，6－甲氧基苯甲醛－氨基甲酰腙（2.809%），三十二烷（15.759%），（Z）－2－（9－十八烯碳基氧代）乙醇（4.605%）等成分；④其他化學(xué)成分：從該屬植物中還分離到β谷甾醇（β－sitosterol）、黃芪苷（astragalin）、異斛皮苷（isoquercitrin）等，另外還有11種人體必須的微量元素（鐵、銅、鋅、錳、鉻、鉬、鈷、鎳、鍶、碘、硒），其中鋅的含量在這11種中的相對(duì)含量為82.4%，與許多酶活性有關(guān)，與抗癌作用有關(guān)。八角蓮屬植物為我國(guó)特有屬［9］，其多種化學(xué)成分具有顯著抗病毒、抗腫瘤活性。

八角蓮屬植物的主要成分之一鬼臼毒素是一種細(xì)胞毒［4，10］，既是主要的藥用有效成分，也是本屬植物的質(zhì)量指標(biāo)。目前來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)測(cè)定八角蓮屬植物有效成分鬼臼毒素含量的主要方法為高效液相色譜法［11－12］，劉曉星等［13］建立了高效液相色譜－二極管陣列－電化學(xué)聯(lián)用技術(shù)的新方法，可以同時(shí)測(cè)定八角蓮中鬼臼毒素、山萘酚和槲皮素3種成分的含量，此方法簡(jiǎn)單、重復(fù)性好。

3 毒（藥）理作用

3.1 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

用鬼臼毒素注射液注入動(dòng)物體內(nèi)，能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制狀態(tài)的表現(xiàn)：即抽搐，繼而嗜睡、昏迷、瞳孔散大、呼吸麻痹、心臟停搏致死亡［14］。八角蓮對(duì)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制作用，金鐘大等［15］報(bào)道1例誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病，其主要表現(xiàn)為彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用。龔勛等［16］報(bào)道了17例八角蓮中毒患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的特點(diǎn)：①度過(guò)急性期（未死亡）：患者多遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；②影像學(xué)檢查示：中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可受損，中樞神經(jīng)系統(tǒng)以大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、脊髓為多見；③周圍神經(jīng)損害更為常見，肌電圖（Electromyogram，EMG）檢查示：感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕－中度減慢，未見重度減慢，遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)。波幅改變明顯，部分未引出運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Motor Conduction velocity，MCV）。EMG陽(yáng)性率高，多見自發(fā)電位；輕收縮運(yùn)動(dòng)單位電位（Motor Unit Potential，MUP）時(shí)限延長(zhǎng)，部分未見 MUP；重收縮是 MUP募集差，受損神經(jīng)支配肌肉多為單純相。受損部位肌肉萎縮明顯、肌力下降、腱反射減弱或消失。說(shuō)明病變神經(jīng)以軸索損害為主，脫髓鞘病變較輕。感覺神經(jīng)受損較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損明顯［17］，且本組17例患者中毒后周圍神經(jīng)損害病變廣泛。

3.2 對(duì)心血管系統(tǒng)作用

應(yīng)春燕等［14］報(bào)道了從六角蓮中提出的結(jié)晶性成分進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：對(duì)離體蛙心有興奮作用，可使心律不齊，最終停止于收縮期；對(duì)兔耳血管有舒張作用，對(duì)蛙后肢血管、家兔小腸及腎血管有輕度收縮作用。陳玉婷［18］報(bào)道1例八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡的臨床案例，其特征為明顯心臟毒性：先呈快速性房顫、急性左心衰，后心跳驟停與腦疝及高鉀血癥有關(guān)。

3.3 對(duì)胃腸道作用

從六角蓮全草中分離的一種樹脂，兔服后引起腹瀉，給貓灌服能刺激胃腸道蠕動(dòng)增強(qiáng)反應(yīng)，可引起嘔吐、腹瀉，導(dǎo)致嚴(yán)重衰竭性虛脫死亡［14］。

3.4 抗病毒作用

試驗(yàn)表明八角蓮水溶液中所含山柰酚、苦鬼臼毒素對(duì)柯薩奇B組病毒（CBV）、單純皰疹病毒I型（HSV－1）均有顯著抑制作用，異槲皮苷對(duì) HSV－1病毒有抑制。其中，苦鬼臼毒素抗 HSV21的CPEI50為0.000 5mg／L，是很有效的抗 DNA 病毒單體［19］。

3.5 抗腫瘤作用

其抗癌活性的物質(zhì)基礎(chǔ)是芳基四氫萘內(nèi)酯類木脂素，即鬼臼毒素類。秕鱗八角蓮的乙醇提取物及鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素單體對(duì)小鼠移植性肝癌（HepA）和小鼠艾氏腹水癌（EAC）均有一定的抑制作用，且乙醇提取物對(duì)小鼠移植性肝癌的抑制作用明顯好于單體化合物［20］。

4 中毒癥狀

本品對(duì)皮膚具有刺激性，接觸后可產(chǎn)生皮炎。輕度中毒表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀；重度中毒先有消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等癥狀，隨即出現(xiàn)腦神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭暈、嗜睡、神志不清等，后發(fā)展為多臟器功能損害，各種反射消失，呼吸循環(huán)功能衰竭，甚至心跳停止死亡［4，21］。方將順等［22］報(bào)道1例口服草藥八角蓮煎劑后出現(xiàn)腹痛、腹瀉來(lái)院急診，雖給予積極治療，但仍并發(fā)多臟器功能衰竭。鄭宇［23］報(bào)道了1例誤飲八角蓮煎劑致多系統(tǒng)功能損害的類似案例。馮乃華等［24］報(bào)道1例因誤飲八角蓮水煎劑致消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能衰竭致死的案例。王書新等［25］報(bào)道1例患者因“咽喉炎”自服八角蓮 （約20g）后出現(xiàn)“四肢麻木”癥狀，入院檢查雙腕關(guān)節(jié)平面以下痛、溫、觸覺減退，雙膝關(guān)節(jié)上方10cm平面以下痛、溫、觸覺減退，四肢腱反射消失，Romberg征（＋），克氏征（－），雙側(cè)病理征（－）。此例臨床特征主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病，并未損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

5 病理改變

國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：腹腔注射10或15mg／kg八角蓮主要生物活性成分——鬼臼毒素于成年雄性沙田鼠，均出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)中毒表現(xiàn)，病理學(xué)顯示：脊髓后柱神經(jīng)元內(nèi)尼氏體減少，且中毒后病變時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)周圍神經(jīng)纖維軸索受損嚴(yán)重；脊髓前柱運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元水腫，無(wú)壞死［26］。其結(jié)果表明八角蓮中毒不僅導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞代謝障礙，且神經(jīng)細(xì)胞核軸合成可溶性軸漿、微管、神經(jīng)絲的能力下降及由此所致軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力能力的改變加重了軸索變性的程度［27］。

6 展望

八角蓮極具藥用價(jià)值，因其不少化學(xué)成分在抗病毒、抗腫瘤方面效果顯著，但其治療量與中毒量接近，所以涉及八角蓮中毒甚至致死的案例屢有報(bào)道，但其急、慢性中毒的組織病理學(xué)研究及毒作用機(jī)制等尚未見系統(tǒng)報(bào)道，而這些問(wèn)題的研究對(duì)于八角蓮中毒的鑒定具有很大的參考價(jià)值，因此可進(jìn)行該方面的研究工作，為八角蓮中毒的鑒定提供科學(xué)依據(jù)，為臨床安全合理用藥提供參考。

［1］張杰，周春山，向大雄.高效液相色譜法測(cè)定小八角蓮中鬼臼毒素含量［J］.湖南中醫(yī)雜志，2007，23（4）：101－102.

［2］呂敏，蘇艷芳，郭增軍，等.八角蓮屬植物化學(xué)成分及生物活性研究概況［J］.西北藥學(xué)雜志，2007，22（3）：152－153.

［3］郭曉莊.有毒中草藥大辭典［M］.天津：天津科技翻譯出版公司，1992：14－16.

［4］夏麗英.現(xiàn)代中藥毒理學(xué)［M］.天津：天津科技翻譯出版社，2005：556－557.

［5］邱荷香，邱英雄.中國(guó)特有瀕危植物八角蓮的研究進(jìn)展及開發(fā)前景［J］.安慶師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，8（4）：91.

［6］南京中醫(yī)藥大學(xué).中藥大辭典［M］.上海：上海科技出版社，2006：29－31.

［7］趙立春，何穎，岳桂華，等.八角蓮屬藥用植物化學(xué)成分及生理活性研究進(jìn)展［J］.中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2009，18（13）：37－39.

［8］倪士峰，傅承新，吳平，等.八角蓮揮發(fā)油化學(xué)成分的GC－MS研究［J］.中草藥，2004，35（2）：143.

［9］中國(guó)科學(xué)院中國(guó)植物志編輯委員會(huì).中國(guó)植物志［M］.北京：科學(xué)出版社，2001：253－260.

［10］肖培根.新編中藥志［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：13－14.

［11］周金娥，王麗平，徐春祥，等.高效液相色譜法分析廣西八角蓮中的鬼臼毒素［J］.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，30（4）：355－357.

［12］陳黎，涂自良，陳吉炎.高效液相色譜法測(cè)定八角蓮中鬼臼毒素的含量［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18（9）：2208－2209.

［13］劉曉星，溫普紅，鄭建斌.高效液相色譜－二極管陣列－電化學(xué)聯(lián)用技術(shù)測(cè)定八角蓮中3種成分的含量［J］.藥物分析雜志，2007，27（5）：631－633.

［14］應(yīng)春燕，鐘成.八角蓮中毒機(jī)理探討［J］.廣東藥學(xué)，1997，12（3）：43.

［15］金鐘大，袁靜.誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病1例［J］.中國(guó)中藥雜志，2003，28（5）：477.

［16］龔勛，張其梅，李耀彩.八角蓮中毒17例患者的臨床和電生理特征分析［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，23（5）：616.

［17］CHUN CC，HUANG CC，CHU NS.Sensory neurology due to bajiao－lian（podophyllotoxin）intoxication［J］.European Neurology，2000，44（7）：121－123.

［18］陳玉婷.八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡1例［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2004，11（11）：1331.

［19］姚莉韻，王麗平.八角蓮水溶性有效成分的分離與抗病毒活性的測(cè)定［J］.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，19（3）：234－237.

［20］尚明英，徐珞珊，李萍，等.鬼臼類中藥及其木脂素類成分的藥效學(xué)研究［J］.中草藥，2002，33（8）：722－724.

［21］宋立人，洪恂，丁緒亮.現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：24－26.

［22］方將順，洪樹明.八角蓮中毒致多臟器功能衰竭1例報(bào)告［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2003，19（9）：46.

［23］鄭宇.誤飲八角蓮煎劑致多系統(tǒng)功能損害一例報(bào)告［J］.青海醫(yī)藥雜志，2004，34（11）：6.

［24］馮乃華，柴樹榮.八角蓮中毒致死亡1例［J］.臨床薈萃，2003，18（4）：226－227.

［25］王書新，潘鄧記，唐洲平.八角蓮中毒致多發(fā)性周圍性神經(jīng)病1例報(bào)告［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2010，5（6）：463.

［26］CHANG LW，YANG CM，CHEN CF，et al.Experimental podophyllotoxin（ba jiao lian）poisoning：I.Effect on the nervous system［J］.Biomed Environ Sci，1992，5（4）：283－292.

［27］LOUIS WC.Neurotoxicology：Approaches and methods［M］.New York：Academic Press Inc，1995：465－481.