他汀類藥物預(yù)防對(duì)比劑腎病的研究進(jìn)展

范金英 李世英

1 山東省煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院心內(nèi)科 264001； 2 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

介入治療中對(duì)比劑對(duì)腎臟的影響導(dǎo)致的對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）是個(gè)重要的臨床問題。CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，多是在排除其他導(dǎo)致腎功能惡化原因后，應(yīng)用含碘對(duì)比劑2～3d內(nèi)SCr水平較基線水平升高≥25%或0.5 mg／dl（44.2mmol／L）［1］。Nash等報(bào)道 CIN 是院內(nèi)獲得性腎功能衰竭的第3位原因［2］，一旦發(fā)生該病將延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加致殘率和死亡率。

防止對(duì)比劑腎病的方法很多，水化治療是目前唯一得到公認(rèn)的策略，還包括N乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、氨茶堿和他汀類藥物等。其中他汀類藥物作為β－羥－β－甲基戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶選擇性抑制劑，獨(dú)立于有效的控制膽固醇水平之外，還抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能，改善冠心病患者和冠狀動(dòng)脈介入治療患者的預(yù)后。

1 對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)理

盡管CIN的病理發(fā)生機(jī)制還不完全明了，缺血、炎癥和氧化應(yīng)激是可能涉及的機(jī)制。對(duì)比劑負(fù)荷后，腎血管有一個(gè)短暫的舒張，之后腎血管強(qiáng)烈而持續(xù)地收縮，腎血流減少。血管緊張素、血管加壓素和內(nèi)皮素似乎都參與了這個(gè)過程［3］。再是對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損害，氧自由基、促炎細(xì)胞因子、補(bǔ)體激活介導(dǎo)，進(jìn)一步導(dǎo)致胞漿空泡形成、壞死、間質(zhì)性炎癥，以及蛋白沉淀物導(dǎo)致的腎小管堵塞。

2 他汀類藥物預(yù)防對(duì)比劑腎病的可能機(jī)制

2.1 他汀類藥物抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮功能 他汀藥物的降脂作用往往需要數(shù)日才能發(fā)揮作用，但數(shù)小時(shí)即可抑制炎癥反應(yīng)［4］，24h內(nèi)即可顯著改善內(nèi)皮功能，減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生危險(xiǎn)。有研究顯示，阿托伐他汀對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白的抑制獨(dú)立于血脂的變化之外，并且與劑量相關(guān)，大劑量的阿托伐他汀通過抑制核因子B（促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子），進(jìn)一步的顯著減少高敏C反應(yīng)蛋白，從而抑制C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的趨化因子的分泌、細(xì)胞黏附分子的上調(diào)和趨化而發(fā)揮抗炎作用［5］，減少活化氧自由基的產(chǎn)生，保護(hù)預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，增加NO的生物合成，從而改善內(nèi)皮功能，減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。另一方面ACS患者血液中富含活化CD4T淋巴細(xì)胞，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮損害，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。早期他汀治療可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和損害，以此預(yù)防心血管事件。

2.2 他汀類藥物對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)整 對(duì)比劑負(fù)荷后，腎血管強(qiáng)烈而持續(xù)地收縮，存在缺血再灌注損傷的問題。他汀類藥物誘導(dǎo)血管緊張素受體的下調(diào)，減少內(nèi)皮素的合成，促進(jìn)NO的合成和釋放，降低對(duì)比劑負(fù)荷后血管持續(xù)收縮的程度，減輕腎缺血。最近Liuni等的人類在體研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀通過上調(diào)環(huán)氧化酶2途徑改善缺血后再灌注血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。高濃度的阿托伐他汀可以抑制有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而低濃度不影響其增殖。它能防止缺氧所導(dǎo)致的一氧化氮合酶表達(dá)的減少，并且在局部缺血后，使腎小管水平有特殊的組織保護(hù)作用和改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用。

3 他汀類藥物臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

一項(xiàng)多中心注冊(cè)研究［6］對(duì)29 409例接受冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者進(jìn)行分析，顯示術(shù)前接受他汀治療的患者發(fā)生CIN的概率較低（4.37%VS 5.93%；P＜0.000 1），并且PCI術(shù)后需要透析的腎病患者較少（0.32VS 0.49；P＝0.03）。多元分析顯示應(yīng)用他汀與CIN降低相關(guān)（OR：0.87；95%CI：0.77～0.99；P＝0.03）。他汀類藥物對(duì)預(yù)防對(duì)比劑腎病呈劑量依賴。Xinwei等［5］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照開放研究，將急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者隨機(jī)分組，冠狀動(dòng)脈介入之前分別口服新伐他汀80mg或20mg，大劑量對(duì)腎臟保護(hù)更明顯，不僅減輕急性腎損傷，而且利于血肌酐水平的快速恢復(fù)。

Patti等［7］隨機(jī)錄入434例PCI患者，根據(jù)術(shù)前他汀的用藥情況將患者分層（260例患者既往曾經(jīng)接受他汀治療，174例患者既往未用過他汀），隨訪最長(zhǎng)4年。他汀治療患者CIN發(fā)生率較低（分別是3%VS 27%，P＜ 0.000 1），對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降低90%（OR，0.10；95%CI，0.02～0.18；P＝0.000 1），介入治療術(shù)后肌酐清除率較好［（80±25）ml／min VS（65±19）ml／min；P＜0.000 1］，基礎(chǔ)肌酐清除率低于40ml／min沒有這個(gè)優(yōu)勢(shì)（CIN的OR是0.42；95%CI：0.1～2.8；P＝0.37）。多元回歸分析［8］顯示女性、糖尿病、既往心肌梗死、基礎(chǔ)血水平升高、基礎(chǔ)肌酐清除率降低和對(duì)比劑劑量與CIN風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立的相關(guān)因素。在這項(xiàng)4年的長(zhǎng)期隨訪中，介入治療術(shù)前接受他汀治療的患者與不接受他汀治療的患者相比發(fā)生心血管事件（心源性死亡、心肌梗死、反復(fù)冠脈血管重建）降低，接受他汀治療并且無CIN的患者4年無事件生存最好（95%，P≤0.015 VS other groups），沒有接受他汀并且發(fā)生了CIN的患者最差（53%，P≤0.018VS other groups）。接受他汀治療并且發(fā)生CIN患者的生存與沒有接受他汀治療也沒有發(fā)生CIN患者相似，證明他汀對(duì)CIN預(yù)防轉(zhuǎn)化為預(yù)后的改善。

Pattii等的研究顯示他汀治療患者CIN發(fā)生率較低（分別是3%VS 27%，P＜0.000 1），對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降低90%，但亞組分析顯示他汀對(duì)肌酐清除率＜40ml／min的患者沒有明顯的保護(hù)作用。冠狀動(dòng)脈造影介入治療術(shù)前負(fù)荷劑量阿托伐他汀不能減少慢性腎功能不全患者對(duì)比劑腎病的發(fā)生，可能與進(jìn)展期腎功能不全不可逆的機(jī)制有關(guān)。另外應(yīng)用負(fù)荷量之前他汀藥物負(fù)荷的總劑量和持續(xù)時(shí)間也是影響因素之一。Xinwei等［9］辛伐他汀80mg組患者術(shù)前總量至少達(dá)400mg，至少維持5d，而Jo等［8］的研究圍術(shù)期辛伐他汀總量160mg，術(shù)前應(yīng)用最多1d，40mg，1次／12h口服，這2項(xiàng)研究同樣應(yīng)用辛伐他汀，但總用量及術(shù)前維持時(shí)間存在差異，這是否對(duì)研究結(jié)果差異構(gòu)成影響還不清楚。

4 結(jié)論和展望

他汀類藥物有預(yù)防減低對(duì)比劑腎病的發(fā)生，但對(duì)于慢性腎功能不全患者沒有顯示明顯的優(yōu)勢(shì)。并且不同他汀藥物及不同的負(fù)荷劑量和持續(xù)時(shí)間對(duì)研究結(jié)果的影響還需要闡明。

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