瑞舒伐他汀聯合阿司匹林與單藥治療頸動脈粥樣硬化的療效比較

華先平，楊勇，陳平英

(湖北醫藥學院附屬太和醫院心內科，湖北十堰 442000)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性系統性炎癥性疾病［1］。研究發現，高敏 C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)［2］和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)［3］等炎癥因子與AS發生發展有關;他汀類藥物［4］和阿司匹林均具有抗AS作用。任何單一的藥物治療均不能避免所有的心腦血管事件，故聯合用藥可能是治療和改善AS預后的新方向。瑞舒伐他汀是2007年4月在中國上市的他汀類調脂藥物，瑞舒伐他汀與阿司匹林聯合抗AS的研究很少，2007年10月～2009年6月，筆者觀察了瑞舒伐他汀和阿司匹林聯合抗頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的臨床效果并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機入選在我院門診明確診斷為CAS患者214例作為治療組，經頸動脈超聲檢查雙側頸動脈正常者60例作為對照組，兩組均排除冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、結締組織病及慢性感染性疾病。所有患者入組前4周沒有服用阿司匹林和他汀類藥物，要求低脂肪飲食。治療組隨機分為阿司匹林組72例，瑞舒伐他汀組和聯合組各71例。治療前4組間年齡、性別、吸煙比例、體質量指數、血壓、血糖均差異無統計學意義。

1.2 治療方法 阿司匹林組口服阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹靈，拜耳醫藥保健有限公司生產，批準文號:H20050059)100 mg，qd;瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號:H20060406)10 mg，qn;聯合組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，阿司匹林腸溶片100 mg，qd。治療6個月。在整個觀察中每2周復核基線資料保持穩定性。

1.3 標本留取 空腹12 h抽肘靜脈血10 mL靜置30 min析出血清，以2 500 r·min-1(r=15 cm)離心10 min分離出血清，以冰箱-20℃保存待測。

1.4 儀器與試劑 美國Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超聲診斷儀;OLYMPUS-AU5400全自動生化分析儀;奧林巴斯診斷產品有限公司提供原裝血脂檢測試劑;四川新成生物科技有限責任公司提供hs-CRP診斷試劑;MMP-9試劑盒購自武漢博士德生物技術有限公司。

1.5 檢測指標 入組前和治療6個月末檢測下列指標:①頸動脈中膜厚度(intimamedia film thickness，IMT)及斑塊數量:頸動脈超聲于舒張末期分別測量雙側頸總動脈、頸內動脈及分叉處內IMT，連續測定3個心動周期，其平均值為頸動脈IMT值。IMT正常參考值≤0.85 mm，IMT≥1.2 mm定義為粥樣斑塊，記錄斑塊數量。②血脂:酶法測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C)。③血清hs-CRP:全自動生化分析儀免疫比濁法檢測;④血清MMP-9:酶聯免疫吸附法按照試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS15.0軟件統計分析，計數資料采用χ2檢驗。計量資料用均數±標準差(x±s)表示，組內比較采用t檢驗;組間多個均數比較采用方差分析和SNK-q檢驗。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組 治療前后各指標比較 6個月末對照組脫落5例，阿司匹林組脫落2例，瑞舒伐他汀組脫落3例，聯合組脫落2例，剔除脫落的病例，以完成全程觀察的病例計算統計量。治療前治療組各組HDL-C低于對照組(P ＜0.01);TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數目及IMT均高于對照組(P＜0.05或P＜0.01)，3個治療組間各指標差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。治療后與治療前比較，對照組各指標無明顯變化(P＞0.05)，阿司匹林組血清hs-CRP、MMP-9均明顯降低(P＜0.05);瑞舒伐他汀組和聯合組HDL明顯增高(P ＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數目及IMT均明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)。治療后治療組3組間比較，聯合組和瑞舒伐他汀組 HDL-C高于阿司匹林組(P＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、頸動脈斑塊數目及 IMT 均明顯低于阿司匹林組(P＜0.05或P＜0.01);聯合組hs-CRP、MMP-9和頸動脈IMT均明顯低于瑞舒伐他汀組(P ＜0.05)。

2.2 不良反應 聯合組失訪1例，治療第7天因變態反應退出試驗1例;阿司匹林組無不良反應;瑞舒伐他汀組失訪2例，治療第3天因變態反應退出試驗1例;對照組失訪4例，觀察過程中因患肺結核退出試驗1例。

3 討論

研究表明，血脂異常是AS最重要的危險因素。AS慢性炎癥刺激可促進hs-CRP表達并聚集于AS斑塊內的泡沫細胞，hs-CRP具有促炎癥作用而促進AS進展［5］。患者 LDL-C和 hs-CRP低則心血管預后好［6］。氧化型LDL-C可刺激斑塊內的巨噬細胞過度分泌MMPs而加速不穩定斑塊的形成，并容易導致斑塊破裂。本研究顯示，CAS患者有害的血脂成分(LDL-C、TC和TG)較高而有益的血脂成分HDL-C較低，血清hs-CRP和MMP-9的濃度均處于較高水平，說明血脂紊亂和慢性炎癥反應是參與AS發生發展的兩個重要的啟動和維持因素。

研究發現，血小板活化直接或間接參與了AS的形成和發展，且與斑塊的不穩定性密切相關。AS時內膜受損及高膽固醇血癥均可使血小板活化。阿司匹林可能通過抑制核因子-κB減少各種黏附分子和炎癥因子表達從而發揮穩定斑塊及抗AS作用［7］。本研究結果顯示，阿司匹林治療6個月CAS患者血清hs-CRP和MMP-9明顯降低，且頸動脈IMT、斑塊數量有減少趨勢，發揮了明顯的抗炎作用和一定的抗AS作用，說明單一的阿司匹林治療6個月雖然有一定的抗AS作用，卻難以逆轉斑塊。在瑞舒伐他汀聯用阿司匹林與單用瑞舒伐他汀的橫向比較中得出了相似的結果，即阿司匹林具有抗炎作用，而逆轉斑塊的作用較小。

表1 4組治療前后各指標比較Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

表1 4組治療前后各指標比較Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

與對照組同時間比較，*1 P＜0.05，*5 P＜0.01;與阿司匹林組治療后比較，*2 P＜0.01，*4 P＜0.05;與瑞舒伐他汀組治療后比較，*6 P＜0.05;與本組治療前比較，*3 P＜0.01，*7 P＜0.05Compared with the control group at the same time，*1 P ＜0.05，*5 P ＜0.01;Compared with ASA group after treatment，*2 P ＜0.01，*4 P＜0.05;Compared with RS group after treatment，*6 P ＜0.05;Compared with it own before treatment，*3 P ＜0.01，*7 P ＜0.05

組別與時間 例數TC TG LDL-C HDL-C(mmol·L-1)聯合組69治療前 5.85±1.42*1 2.99±0.51*1 3.70±1.24*1 0.82±0.12*1治療后 4.08±1.11*1*2*3 2.14±0.33*3*4 2.11±0.87*1*2*3 1.08±0.18*2*3阿司匹林組 70治療前 5.83±1.51*1 2.93±0.71*2 3.68±1.15*1 0.85±0.12*1治療后 5.57±1.16*5 2.87±1.03*1 3.64±1.21*5 0.77±0.17*1瑞舒伐他汀組 68治療前 5.91±1.36*1 3.05±0.52*1 3.64±1.08*1 0.88±0.21*1治療后 4.13±1.07*1*2*3 2.21±0.24*3*4 2.19±0.94*1*2*3 1.15±0.25*2*3對照組 55治療前 4.52±1.20 2.04±0.29 2.98±0.85 1.14±0.36治療后4.96±1.28 2.18±0.24 3.02±0.77 1.13±0.30組別與時間 頸動脈IMT/mm頸動脈斑塊數量/個hs-CRP/(mg·L-1)MMP-9/(ng·mL-1)聯合組治療前 0.93±0.14*1 5.1±1.5*1 6.11±2.11*1 371.7±50.8*1治療后 0.78±0.09*1*2*3*6 2.1±1.2*2*3*5 3.18±1.24*1*2*3*6 175.5±39.6*2*3*5*6阿司匹林組治療前 0.95±0.13*1 5.4±1.4*1 6.72±2.23*1 391.5±55.7*1治療后 0.93±0.11*5 4.9±1.8*5 5.33±1.65*5*7 287.1±44.2*5*7瑞舒伐他汀組治療前 0.92±0.15*1 4.9±1.7*1 6.05±2.54*1 383.8±59.3*1治療后 0.81±0.16*3*4*5 2.4±0.8*2*3*5 4.25±1.56*3*4*5 211.3±45.4*3*4*5對照組治療前 0.64±0.08 0.00±0.00 2.08±0.43 73.2±22.6治療后0.65±0.07 0.30±0.07 2.12±0.57 68.90±20.5

他汀類藥物可能通過以下機制發揮抗AS作用:①調脂作用;②改善血管內皮功能［8］;③穩定粥樣斑塊，防止血栓形成［9］;④直接抑制血管壁炎癥反應。瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內皮功能并抑制血小板活性［10］;降低冠脈內超聲評估的斑塊體積和冠脈狹窄程度［11］;在無心血管疾病、LDL-C正常但CRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20 mg·d-1可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等首要終點降低44%［12］;研究證實，LDL-C ＜1 300 mg·L-1而 CRP≥2.0 mg·L-1的健康人群口服瑞舒伐他汀20 mg·d-1可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀與男性一樣顯著降低了心血管事件［13-14］。HADDAD等［15］研究證實，在亞臨床動脈粥樣硬化低危患者應用瑞舒伐他汀可降低頸動脈IMT。由此推測，瑞舒伐他汀可能通過降低CRP和升高HDL-C進一步降低心血管事件的剩留風險。本研究顯示，瑞舒伐他汀治療較單一的阿司匹林治療能更顯著地降低CAS患者血清hs-CRP和MMP-9，降低頸動脈IMT和減少斑塊，更好地發揮抗炎抗AS作用;兩者聯合治療較其中任何一種藥物單用均具有更佳的逆轉斑塊和抑制炎癥效果。

綜上所述，瑞舒伐他汀和阿司匹林均具有抗炎和抗CAS作用，單藥治療瑞舒伐他汀優于阿司匹林;而聯合用藥療效顯著優于單藥，聯合治療通過良好的調脂、抑制血小板和強大的抗炎作用等多種途徑或機制產生明顯的協同效應并逆轉AS斑塊，本研究結果可為臨床聯合用藥防治AS提供參考。

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