氯氮平治療精神分裂癥時引發糖尿病的前期臨床特點

岳衛清，姚明榮，曹明，袁天懿，查顯友，夏江明

(浙江省嘉興市康慈醫院精神科，314500)

氯氮平是一種非經典抗精神病藥物，于1968年開始應用于臨床，因在治療難治性精神分裂癥和陰性癥狀方面的效果優于經典神經阻滯藥而被廣泛應用。自KOSTAKOGLU等于1996年報道1例患者單用氯氮平治療之后發生糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒以來，國內外報道該藥所致糖尿病的臨床特點類似于2型糖尿病。筆者對本院2006年1月～2009年12月單用氯氮平治療的精神分裂癥患者(包括本研究前已使用氯氮平患者)進行了血糖檢測，發現由其引發糖尿病患者22例，對引發糖尿病之前1 a的臨床特點總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組標準:①年齡18～60歲，性別不限;②符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版精神分裂癥診斷標準;③單一服用氯氮平抗精神病治療。排除標準:①既往有糖尿病史或其他內分泌疾病;②有糖尿病家族史;③嚴重軀體疾病患者。

1.2 方法 本研究為臨床開放研究。入組開始時每個月測定空腹血糖、餐后 2 h血糖、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、膽固醇(cholesterol，TC)、體質量，根據身高計算體質量指數(body mass index，BMI)，采用國際體力活動短問卷(international physical activity questionnaire shortform，IPAQ-SF)［1-2］評估患者的體力活動水平。至研究結束，共入組123例，其中完成1 a以上研究79例，2例在入組后5個月，1例入組后8個月發現糖尿病，共82例，發現符合1999年WHO糖尿病診斷標準的糖尿病患者22例。將82例患者分為糖尿病組22例和未患糖尿病組60例，以發現糖尿病或者研究結束為基線，對之前的TG、TC、BMI、體力活動水平進行統計，同時記錄基線時年齡、性別、病程、使用氯氮平時間、氯氮平日劑量。采用SPSS11.0統計軟件進行統計處理有關數據。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究完成情況及病例脫落原因 參加研究的123例患者中完成研究82例，平均研究時間(1.54±0.31)a。不能完成1 a研究的作為脫落，共41例，其中18例不能定期完成血糖、血脂檢查而脫落;11例因自認為疾病痊愈而停藥脫落;6例因感乏力而停藥脫落;5例因體質量增加而停藥脫落;1例因患惡性腫瘤而停藥脫落。

2.2 兩組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時間、氯氮平日劑量比較 糖尿病組年齡較未患糖尿病組高(P＜0.05);使用氯氮平時間較未患糖尿病組長(P＜0.05)，但糖尿病組中最早1例使用氯氮平5個月就發現糖尿病。兩組間性別、病程和使用氯氮平日劑量均差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.3 兩組患者 TG、TC、BMI、體力活動水平比較 兩組患者TG、TC、BMI隨治療時間的延長均呈現逐漸增高的趨勢，兩組間在研究結束前1 a比較均差異有統計學意義(P＜0.01);糖尿病組1 a期間低體力活動水平為63.1% ～70.0%，中體力活動水平為30.0% ～39.9%;未患糖尿病組1 a期間低體力活動水平21.7%～21.9%，中體力活動水平為 46.7% ～48.3%，高體力活動水平為15.0%。兩組間在研究結束前1 a比較均差異有統計學意義 (P＜0.01)，見表2。

3 討論

氯氮平抗精神病作用較強，幾乎沒有錐體外系反應，在治療難治性精神分裂癥和陰性癥狀方面的效果優于經典神經阻滯藥，特別是治療難治性精神分裂癥，具有不可替代的優勢，故目前臨床上仍然普遍使用。自KOSTAKOGLU等于1996年報道1例單用氯氮平治療之后發生胰島素依賴型高血糖癥和糖尿病性酮癥酸中毒患者以來，國內報道氯氮平引發糖尿病的發生率約10%，HENDERSON等對82例服用氯氮平的門診精神分裂癥患者進行5 a的隨訪調查，患糖尿病者占36.6%［3-4］。氯氮平引起糖尿病的發病機制至今不明，可能是氯氮平拮抗H1受體、α1受體，導致的鎮靜作用使患者活動減少，對糖的利用減少，脂肪儲存增加，同時拮抗H1受體、α1受體、5-羥色胺2C受體導致患者食欲增加，體內脂肪積累增加，引起周圍組織對胰島素的敏感性下降，出現胰島素抵抗而導致糖尿病［4-6］。也可能是氯氮平拮抗胰島β細胞上的5-羥色胺1A受體，使胰島β細胞對血糖水平的反應能力下降，胰島素分泌相對不足而導致糖尿病［7］。此外，精神分裂癥本身存在糖尿病的誘因，即患者不健康的生活方式或行為，對健康的關注程度下降均可使糖尿病的發病率增加。

本研究結果顯示，糖尿病組患者引發糖尿病前1 a就有BMI、TG顯著升高。有學者［8］認為氯氮平引起BMI、TG增高，觸發胰島素抵抗機制并引起胰島素分泌缺陷，導致糖尿病，類似于2型糖尿病。本研究中糖尿病組患者引發糖尿病前1個月TC顯著高于對照組，可能TC增高不是引發糖尿病的危險因素，而是糖尿病早期脂蛋白酶活性降低、β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加導致膽固醇增高［9］。糖尿病組患者引發糖尿病前1 a低體力活動水平較高，可能與精神分裂癥的陰性癥狀、氯氮平的過度鎮靜有關，而低體力活動水平升高可導致BMI、TG增高，也是引發糖尿病的重要危險因素。本研究結果還顯示，糖尿病組年齡、使用氯氮平時間也是引發糖尿病的重要因素。

由于氯氮平有增加體質量、干擾糖脂代謝等不良反應，對有糖尿病危險因素(如肥胖、個人及家族糖尿病史、血脂異常等)的患者，應謹慎使用氯氮平。服用氯氮平的患者應仔細觀察其生活變化，定期檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、體質量、血脂等與糖代謝關系密切的指標。鼓勵患者積極開展體育活動，減少高脂肪、高碳水化合物食物的攝入，有效控制體質量。對TG增高應該積極處理，必要時使用降脂藥物治療。早期干預對預防糖尿病的發生有重要意義。

表1 2組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時間、氯氮平日劑量比較Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

表1 2組患者性別、年齡、病程、使用氯氮平時間、氯氮平日劑量比較Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

與糖尿病組比較，*1 P＜0.05Compared with the diabetes group，*1 P ＜0.05

組別 例數 性別男女年齡/歲病程/a使用氯氮平時間/a氯氮平劑量/(mg·d-1)糖尿病組 22 14 8 48.21±5.43 12.48±5.78 4.85±2.23 286.70±73.39未患糖尿病組 60 39 21 37.36±7.50*1 10.30±5.91 3.47±1.73*1 269.13±70.44

表2 2組患者TG、TC、BMI、體力活動水平比較Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

表2 2組患者TG、TC、BMI、體力活動水平比較Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

與本組研究結束時比較，*1 P＜0.01，*2 P＜0.05;與糖尿病組比較，*3 P＜0.01;兩組間體力活動3個水平之間整體比較，均P＜0.01Compared with the same group at the end of the study，*1 P ＜ 0.01，*2 P ＜ 0.05;Compared with the diabetes group，*3 P ＜ 0.01;comparison of the three levels of physical activity between the two groups，P ＜0.01

組別與時間 例數TG TC(mol·L-1)BMI值 體力活動水平/例高中低糖尿病組研究結束 22 3.94±1.08 5.24±0.98 26.30±1.87 0 7 15 1個月前 22 3.82±1.07 5.24±0.92 26.26±1.77 0 7 15 2個月前 22 3.72±0.85 4.11±1.11*1 25.84±1.92*2 0 7 15 3個月前 22 3.71±0.75 4.51±0.66*1 25.62±1.83*2 0 7 15 4個月前 22 3.68±0.83 4.34±0.82*1 25.49±1.75*1 0 7 15 5個月前 20 3.59±0.95 4.28±0.73*1 25.41±1.83*1 0 6 14 6個月前 20 3.68±1.20 4.25±1.03*1 25.26±2.00*1 0 6 14 7個月前 20 3.26±0.96*1 4.34±0.84*1 25.25±1.86*1 0 6 14 8個月前 19 3.17±0.94*1 4.23±0.83*2 25.13±2.08*1 0 7 12 9個月前 19 3.41±1.33 4.27±0.82*1 25.11±1.98*1 0 7 12 10個月前 19 3.06±1.03*1 4.00±0.90*1 24.81±2.15*1 0 7 12 11個月前 19 2.95±0.87*1 4.13±0.59*1 24.78±1.92*1 0 7 12未患糖尿病組 60研究結束 2.31±0.83*3 4.52±0.93*3 23.67±2.42*3 9 29 12 1個月前 2.26±0.79*3 4.33±0.90*3 23.62±2.50*3 9 29 12 2個月前 2.12±0.66*1*3 4.38±0.96 23.58±2.48*3 9 29 12 3個月前 2.11±0.73*1*3 4.29±0.92 23.55±2.47*3 9 28 13 4個月前 2.10±0.82*1*3 4.35±0.81 23.55±2.45*3 9 28 13 5個月前 2.20±0.63*3 4.25±0.90 23.54±2.40*3 9 28 13 6個月前 2.19±0.79*3 4.35±0.94 23.57±2.40*3 9 28 13 7個月前 2.37±0.85*3 4.39±0.92*2 23.44±2.32*3 9 29 12 8個月前 2.30±0.80*3 4.39±0.77 23.44±2.27*2*3 9 29 12 9個月前 2.27±0.80*3 4.22±0.86 23.23±2.27*1*3 9 28 13 10個月前 2.12±0.77*1*3 4.13±0.79*2 23.08±2.18*1*3 9 28 13 11個月前 1.93±0.65*1*3 4.11±0.71*3 22.91±2.14*1*3 9 28 13

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