某市腎綜合征出血熱疫苗免疫效果評價

◆蔡正華 于立芬 李 倩 李琴麗 王 戩

蔡正華 于立芬* 李 倩 李琴麗 王 戩

西安市疾病預防控制中心 陜西 西安 710054

腎綜合征出血熱(HFRS) 是由漢坦病毒屬引起的自然疫源性疾病，目前已知漢坦病毒有8 種血清型，在我國主要以漢灘型(Ⅰ型) 和漢城型(Ⅱ型) 為主。我國為出血熱高危流行區，涉及26 個省、市、自治區，約占全球發病總數的80%以上［1］。近年監測數據和血清學分析表明，疫區發展的趨勢由單一型向Ⅰ型或Ⅱ型為主的混合型疫區發展［2］。大量的現場流行病學研究已證實雙價出血熱疫苗的安全性、血清學效果和預防效果。因此，以疫苗接種為主的綜合防治措施已經成為我國控制HFRS 的首選措施。本文旨在評價大規模接種腎綜合征出血熱疫苗的防病效果，同時為制定科學的疫苗免疫策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取西安市HFRS 高發區縣(長安區、戶縣、周至縣) 16 ～60 歲人群(禁忌癥者除外) 作為疫苗接種對象。

1.2 疫苗接種

由杭州天元生物藥業公司生產雙價純化滅活疫苗。采用2 針基礎免疫，免疫程序為0、14，6 個月～1年加強免疫1 針次。

1.3 疫苗接種后抗體水平監測

在免疫接種前和基礎免疫完成后30 天各采集靜脈血3 ～5 ml，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IgG 抗體，試劑盒為純化的重組漢坦病毒核蛋白抗原預包被酶標板。 ＞1: 100 有診斷參考意義，陽性結果表明曾感染漢坦病毒。

1.4 病例判定和分型

對基礎免疫完成30 天后發病患者依據國標(GB/15996 －1995) 判定和分型; 轄區內發病患者均進行核實診斷，并檢測EHFIgM抗體。

1.5 分析方法

在年齡、性別、職業、環境因素、疫源地等因素相同條件下，采用Possion 分布法對未接種和接種疫苗人群發病率進行比較，計算其疫苗保護率，評價疫苗的預防效果。

2 結果與分析

2.1 高發區縣發病概況和疫區特征

鼠間和人間發病特征和趨勢表明: 西安市為以姬鼠型為主的混合型疫區。2005 ～2010 年西安市報告HFRS 病例52 443 例，死亡60 例，發病 率 在6. 87 ～19. 46/10萬之間。其中，出血熱高發區縣(周至縣、戶縣、長安區) 3 454 例，占全市發病的65. 88% (3 454/5 243) ，可作為HFRS 疫苗接種觀察現場。見表1。

表1 2005 ～2010 年西安市出血熱高發區縣發病構成

2.2 疫苗接種和發病情況

2005 ～2010 年西安市出血熱高發區縣以自然村為單位疫苗全程累計接種656 739 人，累計接種率為46. 61%［656 739/(656 739 +752 366) ］。同一自然村的人群每年遵循知情同意自愿接種原則，隨機將受種者分為接種組和未接種組，因而兩組在發病水平、疫源地類型、疫點特征、防鼠滅鼠干預力度、地形、水系、氣候、土壤、植被等方面都均衡可比。通過6 年追蹤觀察，接種組和未接種組共累計發生HFRS 病例3 090 例，死亡60 例。其中，接種組發生60 例，6 年間發病率在2. 17 ～3. 60/10 萬 之 間，無死亡病例; 未接種組發生3 030 例，發病率在27. 43 ～140. 76/10 萬之間，6 年死亡60 例; 比較每年兩組人群發病率均有統計學差異(P＜0.01) ，未接種組高于接種組。疫苗保護率在88.52 ～98. 05% 之間。見表2。

表2 2005 ～2010 年西安市出血熱高發區縣人群疫苗接種組與對照組發病比較

2.3 接種疫苗組發病患者疫苗接種情況

通過6 年跟蹤HFRS 患者流行病學調查顯示，按程序接種出血熱疫苗后發病60 例。其中，完成基礎免疫接種30 天后發病53 例，構成比為88.33%(53/60) ; 完成全程免疫30 天后發病7 例，構成比為11.67%(7/60) 。

2.4 3 090 例HFRS 患者臨床分型比較

對2005 ～2010 年周至 縣、戶縣、長安區3 090 例HFRS 患者臨床表現及分型調查顯示，60 例接種出血熱疫苗發病的患者中，輕型病例占85. 00% (51/60) ，中 型 病 例 占15.00%(15/60) ，無一例重型和危重型患者。3 030 例接種出血熱疫苗發病的患者中，輕型病例占16.24%(492/3 030) ，中型病例占44.69% (1 354/3 030) ，重型病例占24.62%(746/3 030) ，危重型病例占14.45%(438/3 030) ，死亡60例，病死 率 為1. 98% (60/3 030) 。接種疫苗發病臨床分型與未接種疫苗發病有明顯差異，接種疫苗發病均為輕型或中型患者，病情明顯輕于未接種疫苗發病(P＜0. 01) 。見表3 。

表3 2005 ～2010 年西安市出血熱高發區縣3 090 患者臨床表現和分型

2.5 隱性感染和抗體陽轉率

2005 ～2006 年對周至縣、戶縣、長安區16 ～60 歲人群HFRS隱性感染和疫苗接種后抗體陽轉率調查，共采集640 份血液標本(男223 份，女417 份) 。隱性感染率為3.28% ; 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 檢測血清IgG 抗體，基礎免疫后30 天疫苗抗體陽轉率為54.84%，見表4。

表4 2005 ～2006 年高發區縣出血熱隱性感染和基礎免疫后30 天抗體水平調查情況

3 討論

HFRS 是以鼠類為主要傳染途徑的自然疫源性疾病，鼠密度、宿主動物病毒感染率以及與人群接觸機會的不同，均能影響該病傳播。疫苗是否具有良好的免疫保護，首先要看動物或人體接種后是否產生中和抗體，這一點已經在國際上達成共識［3］，我國科研決策機構也有相應的規定［4］。我國在“八五”和“九五”國家攻關課題研究中，已證實雙價疫苗保護效果大于95% 。目前已證明，HFRS 病毒的G1 和G2 糖蛋白是產生中和抗體的抗原成份，中和抗體是疫苗免疫后的保護性抗體，是衡量HFRS 疫苗是否有效的重要指標［5］。雙價純化出血熱疫苗對出血熱有良好的免疫效果，相關文獻報道其接種 后 的 平 均 保 護 率 達 97.26%［6］。2005 ～2010 年 西 安 市高發區縣雙價純化出血熱疫苗平均保護率為94. 67% 。這揭示了西安市高發區縣大規模接種HFRS 疫苗防病的效果，為西安市以16 歲為阻斷年齡段開展疫苗接種提供了科學依據。

通過分析3 090 例HFRS 患者臨床表現和分型可以得出看出，接種疫苗發病臨床分型與未接種疫苗發病有明顯差異，接種疫苗發病均為輕型或中型患者，病情明顯比未接種疫苗發病要輕。另外，接種過出血熱疫苗發病患者，臨床表現癥狀不明顯，皮膚出血點、瘀點、瘀斑酒醉貌和腎區叩擊痛出現少，但球結膜水腫、蛋白尿、血小板減少表現與未接種發病患者表現無差異。所有接種過HFRS 疫苗發病患者均無典型的五期經過，跨期率高，預后良好，無死亡病例。

有關雙價出血熱疫苗安全性和免疫學效果觀察與所報道的結論基本相同，基礎免疫完成后中和抗體陽轉率均在89. 00% 以上，熒光 抗 體 陽 轉 率 均 在87. 00% 以上［7］。雙價出血熱疫苗既有良好的免疫應答反應又有良好的免疫回憶反應［7］，這些研究為制定科學合理的疫苗免疫方法提供了理論依據。2005 ～2006 西安市調查16～60 歲人群HFRS 隱性感染和疫苗接種后抗體陽轉率，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 檢測血清IgG抗體，隱性感染率為3. 28% ，疫苗抗體陽轉率為54. 84% 。疫苗抗體陽轉率低是否與檢測試劑有關，亦未能從血清學水平評價其免疫學保護效果，在今后研究中尚需進一步完善。

［1]陳化新. 腎綜合征出血熱監測及疫苗免疫策略研究［J］. 中國媒介生物學及控制雜志，1997，8(2) :3 －9.

［2]俞永新，安 祺，姚智慧，等. 用空斑減少中和試驗比較流行性出血熱不同病毒株的抗原性［J］. 中華微生物學和免疫學雜志，1991，11(3) :162 －164.

［3]Schmaljohn C S，Dalrymple J M.Hantaviruses，Encyclopeolia of Virology，vol.2，(Edited by R. G. webster and A.Granoff) . 544［Z］.

［4]衛生部新藥審評委員會. 中國生物制品規程一部“通則”［M］. 北京: 北京人口出版社，1995.3 －23.

［5]董關木，安 琪，朱智勇，等，原代殺鼠腎細胞流行性出血熱雙價疫苗臨床觀察與免疫學效果研究［J］. 中華微生物學和免疫學雜志，1998，18(18) : 132 －134.

［6]孫懷玉，魏戰臻，劉 剛，等. 腎綜合征出血熱疫苗防病效果評價［J］. 中華媒介生物學及控制雜志，2005，16(4) :297 －299.

［7]邢玉芳，李德新，王世文. 腎綜合征出血熱疫苗研究進展及免疫效果評價［J］. 中華實驗和臨床病毒學雜志，2008，2(22) :1.