晚期肺腺癌易瑞沙治療病例介紹并文獻復習

邊翠霞 王秀梅 張波

晚期肺腺癌易瑞沙治療病例介紹并文獻復習

邊翠霞 王秀梅 張波

近50年來，肺癌的發病率和病死率均迅速上升，世界各國特別是工業發達國家，死于癌癥的男性患者中肺癌已居首位。在非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)中，肺腺癌已成為最常見的病理類型，多數患者確診時已是晚期，失去了手術機會，因此預后較差。對于晚期NSCLC，目前推薦的一線化療方案是以鉑類為基礎的聯合化療，其中位生存期為8～11個月，1年生存率約35%［1］。盡管不斷有新的細胞毒藥物出現，但是晚期NSCLC的療效仍然難以實現質的提高，需要不同作用機制的藥物代替傳統化療藥。近年來，分子靶向治療在腫瘤治療領域取得了顯著的成就，目前表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是發展最有成效的治療靶點。選擇性表皮生長因子受體酷氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑的臨床應用，開創了NSCLC治療的新途徑。易瑞沙(Iressa)是第一個被批準上市應用于治療晚期NSCLC的靶向藥物，適用于EGFR-TK基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療，或用于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。現將我院一晚期肺泡細胞癌易瑞沙治療病例療效介紹如下。

患者，男，46歲，無吸煙史。因咳嗽、咯血2月，于2010年3月胸部CT示右下肺占位并空洞形成，行右肺下葉切除術，病理示細支氣管肺泡癌，術后常規給予順鉑+紫杉醇化療4周期，于2011年3月出現頭痛、惡心、視物模糊，顱腦CT示多發腦轉移，遂予全腦放療同步順鉑+培美曲塞化療6周期，復查顱腦CT腦轉移灶消失，但胸部CT肺內出現多發轉移灶，予以重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)15 mg/d，治療14 d，無改善，肺內轉移灶逐漸增多、增大，并出現右側腰腿痛，骨掃描示胸12椎體異常核素濃聚灶(考慮骨轉移)，疼痛劇烈難忍，鹽酸二氫埃托啡20μg舌下含化Q3 h。于2011年7月26日EGFR突變檢測示19-del(Y)。于8月10日開始服用易瑞沙250 mg/d，當日即顯效，腰腿疼痛明顯減輕，從服用易瑞沙當日起未再服用鎮痛藥，第三日疼痛完全緩解，精神好轉，進食改善，體力恢復，于8月21日復查胸部CT肺內轉移灶明顯減少并縮小。服藥11 d出現全身瘙癢，前胸及面部出現痤瘡樣皮疹，服用地氯雷他定后減輕。

討論:EGFR在正常細胞和許多實體瘤細胞均有表達，在NSCLC中，EGFR-TK約占40%～80%，對腫瘤的生長、轉移、血管生成及對放化療的抗拒起著重要作用［2］，其過度表達常與預后不良相關。易瑞沙通過競爭性結合ATP來抑制EGFR細胞內的酪氨酸激酶域的自磷酸化作用，阻斷了下游信號的傳遞，從而達到抑制腫瘤血管生成、細胞增殖、侵襲以及轉移，促進細胞凋亡的治療作用［3］。

在Ⅱ期的兩個關鍵的多中心隨機試驗INTACT1和INTACT2中均分別使用了250 mg/d和500 mg/d兩個劑量級對晚期或轉移性的NSCLC經鉑類化療失敗后的二、三線單藥治療，結果發現兩個試驗的有效率分別為18.4%和11.8%，疾病控制率分別為54.4%和42.2%，癥狀改善者為40.3%和43.1%，而對這部分化療耐藥患者的中位生存期達7.6個月和6.5個月，兩個試驗均證實了其對NSCLC的療效并顯示易瑞沙的不良反應較輕微［4，5］，40%以上的患者癥狀得到明顯改善，在亞裔人群中的有效率更高。另兩個Ⅲ期臨床隨機研究INTACT1和INTACT2比較了易瑞沙+化療和單用化療的療效，結果發現易瑞沙并不增加化療的療效，提示不存在與化療藥的協同作用［6，7］。

易瑞沙的主要毒副作用為輕度至中度皮疹和腹瀉，少數病例可出現谷丙轉氨酶升高、嘔吐、食欲下降、口腔炎等臨床表現，大多數都很輕微，停藥即可逆轉。但是，也有日本學者報道了首例因服用易瑞沙而導致嚴重間質性肺部疾病(ILD)而死亡的病例。患者給藥8 d后即出現呼吸困難，盡管給予大劑量類固醇治療，但仍然在給藥130 h后死亡。尸檢發現肺組織出現彌漫性肺泡損傷(DAD)［8］。因此，醫生在使用易瑞沙治療NSCLC時應格外留意這一罕見但卻致命的不良反應的發生。

EGFR在多種惡性腫瘤包括NSCLC中高表達，與腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管生成、粘附、侵襲、轉移和腫瘤細胞的凋亡等密切相關。實驗室和臨床研究都表明，易瑞沙的療效與EGFR的表達及EGFR的磷酸化不相關，與EGFR突變密切相關，易瑞沙治療有效者多有EGFR-TK活化區及其附近突變，而易瑞沙治療無效者均未發現突變［15］。EGFR突變特征為19外顯子的缺失突變或18和21外顯子的替代突變，發生于18外顯子的點突變引起替代突變(G719A)，發生于19外顯子的多個核苷酸框架缺失突變，引起多個氨基酸的缺失，發生于21外顯子的點突變引起 858位點氨基酸替代突變(L858R)。80%的 EGFR突變發生于外顯子 19和外顯子21［9］。

［1］ Herbst RS，Kies MS.ZD1839(Iressa)in non-small cell lung cancer.Oncologist，2002，7 Suppl4:9-15．

［2］ Kholodenko BN，Demin OV，Moehren G，et al.Quantification of short term signaling by the epidermal growth factor receptor.JBiol Chem，1999，274(42):30169-30181．

［3］ Yarden Y，Sliwkow SK.M.X.Untangling the ErbB signalingnetwork Nat Rev Mol Cell Biol，2001，127-137．

［4］ Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al.Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer.JClin Oncol，2003，21 (12):2237-2246．

［5］ KrisMG，Natale RB，Herbst RS，etal.Efficacy of gefitinib，an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with non-small cell lung cancer.JAMA，2003，290(16):2149-2158．

［6］ Giaccone G，Herbst RS，Manegold C，et al.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phaseⅢtrial-INTACT 1.JClin Oncol，2004，22(5):777-784．

［7］ Herbst RS，Giaccone G，Schiller JH，et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phaseⅢtrial-INTACT 2.JClin Oncol，2004，22(5): 785-794．

［8］ Argiris A，Mittal N.Gefitinib as first line compassionate use therapy in patientswith non-small cell lung cancer．Lung cancer，2004，43(3):317-322．

［9］ PaoW，and Miller VA.Epidermalgrowth factor receptormutations，small-molecule kinase inhibitors，and non-small cell lung cancer: current knowledge and future directions.JClin Oncol，2005，23，2556-2568．

［10］ Hsieh RK，Lim KH，Kuo HT，et al.Female sex and bronchioloalverlar pathologic subtype predict EGFRmutations in non-small cell lung cancer.Chest，2005，128(1):317-321．

［11］ Kaneda H，Tamura K，Kurata T，et al．Retrospective analysis of the predictive factors associated with the response and survival benefitof gefitinib in patientswith advanced non-small cell lung cancer．Lung Cancer，2004，46:247-2454．

272072山東省兗礦集團第三醫院

一項關于的NSCLC患者的EGFR基因突變研究顯示，除發現48%的NSCLC患者的EGFR基因有突變外，有任何細支氣管肺泡癌(BAC)特征的EGFR突變率明顯高于普通肺腺癌，其突變率分別為 66%和21%［10］，指出 BAC類型肺癌EGFR突變的高發生率。

盡管易瑞沙對部分晚期化療失敗的NSCLC有較好的療效，但仍有相當病例無效，主要原因是肺癌的發生機制常是多靶點，目前尚缺乏預測易瑞沙敏感性的有效手段。根據以往多中心臨床試驗，分析易瑞沙療效和患者的臨床特征發現，在亞裔，非吸煙者，女性，腺癌，分化較好的腫瘤，尤其是肺泡細胞癌患者中，易瑞沙有明顯療效［11］。

本例患者為BAC，基因測序顯示19外顯子缺失突變，易瑞沙治療顯效快且效果明顯，癥狀迅速改善，肺內轉移灶明顯減少并縮小。此例病例說明有BAC特征的肺腺癌EGFR突變率高，針對EGFR突變的病例易瑞沙療效明顯。建議為排除盲目無效而又昂貴的EGFR-TKI濫用，在當前臨床上應該強調開展肺癌組織的EGFR基因測序進行分子靶向治療。