餐后高血糖與血管性疾病的關系

王先作 路雅寧 郭東方

血糖增高是2型糖尿病患者小血管病變與大血管病變的一個重要危險因素，可增加心血管病的發病率。2型糖尿病時血糖增高可顯著增加動脈硬化性冠脈事件及腦血管病的患病風險。已有證據證明2型糖尿病的餐后血糖異常，特別是餐后高血糖，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素［1］。近期流行病學調查顯示，與空腹血糖增高相比，餐后高血糖的危險性更大，其是冠心病的一種獨立危險因素［2］。本文對餐后高血糖對血管性疾病的作用及其機制做一綜述。

動脈粥樣硬化是一種逐漸進展的疾病，其特點是血管壁對多種因素所致的慢性損傷過程的反應。這種反應最終導致動脈壁出現纖維化及動脈粥樣變。血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化初始階段的病理性改變。除此之外，血管平滑肌功能異常與血管壁代謝紊亂(包括炎癥、氧化應激與神經激素失衡)也出現于動脈粥樣硬化早期［3］。

近期研究顯示，存在臨床癥狀的心血管病患者中約2/3伴有糖代謝紊亂。這些患者空腹血糖可正常，主要表現為餐后血糖或糖耐量試驗異常［4］。利用糖化血紅蛋白與空腹血糖評估后認為，血糖控制良好的糖尿病患者常出現餐后高血糖。人群調查研究表明空腹血糖低于90 mg/ml時其餐后2 h血糖可高于200 mg/ml，2型糖尿病早期階段，甚至于空腹血糖與糖化血紅蛋白檢測值在正常范圍內，餐后高血糖可致大血管并發癥(如心肌梗死、腦卒中)及小血管并發癥，甚至糖耐量受損也可引起動脈粥樣硬化病變出現進展［5］。餐后高血糖，而非空腹血糖是心血管病的獨立預測因素。

餐后高血糖可能通過以下幾種機制對血管性疾病產生病理學作用。

1 一氧化氮的作用機制

現已明確血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化病變的初期病理變化。血管內皮功能障礙表現為血管內皮細胞衍生的舒張因子產生減小及生物活性降低，特別是血管內皮細胞一氧化氮酶催化的L-精氨酸產生的一氧化氮減少。一氧化氮生物活性降低致內源依賴性血管舒張功能降低，內皮細胞功能異常。另一方面，血管內皮功能障礙還包括“內皮活化”［6］，具體表現為促炎癥反應、增生性反應、促凝血作用，這些反應皆可加速動脈粥樣硬化病變。

糖尿病患者及糖耐量異常患者皆可出現血管內皮功能障礙。體內及體外研究證實血糖快速升高可致血管內皮功能受損，這是高血糖直接作用的結果［7］。近期的研究認為糖化終產物也可損傷血管內皮功能。外源性糖化終產物的主要來源是食物，食物成分、食物的烹調方法、溫度及烹調時間皆與糖化終產物含量密切相關［8］。丙酮醛是糖化終產物的前體，其可活化糖化終產物受體。餐后狀態時外源性及內源性的糖化終產物與丙酮醛共同作用，通過清除一氧化氮及增加氧化應激反應使血管功能減低。

2 炎癥的作用機制

已有研究表明血管功能障礙主要病理機制之一是炎癥［9］。多種炎癥細胞與炎癥介質左炎癥過程中存在重要作用。例如單核細胞與T淋巴細胞，細胞對動脈壁內皮修復作用是動脈粥樣硬化病變初期及進展過程中的重要特征。粘附分子可調節內皮細胞與粒細胞間的相互作用。血管性病變及糖尿病患者此類粘附分子的血液中含量增加。血糖突然增高或餐后高血糖使白介素-6、腫瘤壞死因子-α與白介素-1β的水平增高［10］。

多項研究認為單核細胞、T淋巴細胞與嗜中性粒細胞是冠心病炎癥反應病理過程的重要參與者，特別是在急性炎癥反應過程中，其中中性粒細胞計數是冠心病與腦血管病高危人群中未來罹患心血管事件的最佳預測因素［11］。中性粒細胞活化后引發氧化應激及炎癥反應，從而繼發出現動脈粥樣硬化病變與血管病變。

對空腹血糖小于126 mg/ml，未被臨床診斷為糖尿病的人群進行口服75克葡萄糖耐量試驗進行的觀察發現，中性粒細胞表面出現Mac-1表達。此現象在糖耐量試驗后出現高血糖(血糖水平大于200 mg/ml)的患者可觀察到，但糖耐量正常的人群不易出現［12］。

3 氧化應激途徑

氧化應激是指細胞氧化還原反應失衡，這種作用在血管功能障礙的發病機制中，特別是血管內皮功能障礙機制中意義重大。盡管多種酶類參與產生超氧陰離子，但線粒體是超氧陰離子產生的主要來源［13］。

近期研究顯示高血糖通過線粒體電子轉移鏈作用產生大量超氧陰離子，超氧化物大量產生伴隨內皮型氧化氮合酶及誘導型一氧化氮合酶失匹配，形成氧化物及過氧化亞硝酸鹽，繼之使DNA產生破壞。已有試驗表明血糖增高可引發氧化物及過氧化亞硝酸鹽生成增加，后者可直接損害血管內皮功能［14］。

餐后高血糖時，血糖脈沖樣增高導致血管內皮細胞功能障礙、炎性反應及氧化應激反應，這些作用促進動脈粥樣硬化病變進展及心血管病變的發生［15］。流行病學調查結果提示餐后高血糖或糖耐量受損在動脈粥樣硬化發生與發展過程中作用顯著。故控制餐后高血糖可降低糖耐量異常患者急性心肌梗死的患病率。控制餐后高血糖成為預防動脈粥樣硬化的潛在目標之一。

［1］Krolewski A，Kosinski E，Warram JH，et al.Magnitude and determinants of coronary disease in juvenile-onset diabetes mellitus.Am J Cardiol，2008，59(8)：750-755.

［2］Kannel W，McGee D.Diabetes and cardiovascular risk factors：the Framingham Study.Circulation，2009，59(4)：8-13.

［3］Kuusisto J，Mykkanen L，Pyorala K，et al.Non-insulin-dependent diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects.Stroke，2007，25(9)：1157-1164.

［4］Inoue T，Node K.Vascular failure-a new clinical entity for vascular disease.J Hypertens，2006，24(5)：2121-2130.

［5］Leiter LA，Ceriello A，Davidson JA，et al.International Prandial Glucose Regulation(PGR)Study Group：Postprandial glucose regulation：new data and new implications.Clin Ther，2005，27：S42-S56.

［6］Bonora E，Corrao G，Bagnardi V，et al.Prevalence and correlates of post-prandial hyperglycaemia in a large sample of patients with type 2 diabetes mellitus.Diabetologia，2006，49(4)：846-854.

［7］Yamakawa T，Takano T，Tanaka S，et al.Influence of pitavastatin on glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus.J Atheroscler Thromb，2008，15(7)：269-275.

［8］Tseng CH，Sex difference in the distribution of atherosclerotic risk factors and their association with peripheral arterial disease in Taiwanese type 2 diabetic patients.Circ J.2007，71(17)：1131-1136.

［9］Daskalopoulou SS，Pathmarajah M，Kakkos SK，et al.Association between ankle-brachial index and risk factor profile in patients newly diagnosed with intermittent claudication.Circ J，2008，72(6)：441-448.

［10］Zheng L，Yu J，Xin Y，et al.Risk factors of peripheral arterial disease and relationship between low ankle brachial index and mortality from all-cause and cardiovascular disease in Chinese patients with hypertension.J Hum Hypertens，2007，21(11)：461-466.

［11］Kreisel SH，Berschin UM，Hammes HP，et al.Pragmatic management of hyperglycaemia in acute ischaemic stroke：safety and feasibility of intensive intravenous insulin treatment.cerebrovasc Dis，2009，27(7)：167-175.

［12］Fuentes B，Castillo J，Sanjose B，et al.The prognostic value of capillary glucose levels in acute stroke：The Glycemia In Acute Stroke study.Stroke，2009，40(14)：562-568.

［13］Poppe AY，Majumdar SR，Jeerakathil T，et al.Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis.Diab Care，2009，32(6)：617-622.

［14］Chen Y，Ohmori K，Mizukawa M，et al.Differential impact of atorvastatin vs pravastatin on progressive insulin resistance and left ventricular diastolic dysfunction in a rat model of type II diabetes.Circ J，2007，71(16)：144-152.

［15］Luo YY，Li J，Xin Y，et al.Risk factors of peripheral arterial disease and relationship between low ankle brachial index and mortality from all-cause and cardiovascular disease in Chinese patients with hypertension.J Hum Hypertens，2007，21(8)：461-466.