基于回歸分析的藥品有效期測算方法研究

陳順興、張建同

（1同濟大學經濟與管理學院、2技源科技（中國）有限公司，上海 200092、200233）

基于回歸分析的藥品有效期測算方法研究

陳順興1，2、張建同1

（1同濟大學經濟與管理學院、2技源科技（中國）有限公司，上海 200092、200233）

鑒于國內很多企業對藥品有效期的確定缺乏足夠的認識、缺少合適的統計方法，因此，提出一種基于回歸分析的藥品有效期測算方法，該方法提高了藥品有效期的可靠度，進而可保證藥品的安全和有效性。

藥品有效期；回歸分析；測算

藥品是用來治療疾病、維護人類健康的一種特殊商品，有效性、安全性是其最重要的兩個特性。通常藥品從工廠生產出來還要經過批發、零售等環節才會到老百姓手里，所以為保證銷售到人們手里的藥品是安全、有效的，每個藥品都一定會標示一個有效期。通常有效期可以簡單的理解為藥品在一定的貯存條件下，保持其質量的期限。鑒于目前國內很多企業在藥品有效期測算方法上存在不足，本研究擬采用科學合理的統計學方法來測算藥品有效期，以提高測算結果的可靠性，彌補這方面的局限性。

一、藥品有效期測算的現狀

藥品的有效期通常是綜合加速試驗和長期試驗的測試數據，進行適當的統計分析得到，最終有效期的確定一般以大量的長期穩定性試驗的結果來確定。長期穩定性試驗至少采用3批樣品，考察項目為該產品的質量標準和一些其他實際需求。每一個考察項目根據試驗方案在每個測試點都產生一個測試結果，試驗結束時就產生一系列數據，所以最終匯總測試數據時需要統計的數據量相當龐大，若不使用科學合理的統計學方法很難制定出合適的有效期。

目前國內對于化學藥物穩定性和有效期的法規還停留在國家食品藥品監督管理局在2005年3月發布的《化學藥物穩定性研究技術指導原則》等16個化學藥品的技術研究指導原則。該指導原則借鑒了人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）指導原則的部分內容，但對有效期的具體推算方法沒有詳細描述。該原則規定：由于試驗數據的分散性，一般應按95%可信度進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。但該指導原則沒有給出具體的統計分析方法，也缺少深入的分析，因此可操作性較差。在國際上，ICH系列文件對此有較多闡述，如ICH Q1A（R2）（新原料藥和制劑的穩定性試驗）和ICH Q1E（穩定性試驗數據的評價），對穩定性數據的評價方法和有效期的確定進行了較為系統和詳細的闡述，針對不同的貯藏條件、長期試驗和加速試驗是否明顯變化、數據是否具有隨時間變化的特性、數據能否進行統計分析等不同方面進行了詳細討論。

國內外相關的指南如ICH等均建議采用統計分析的方法對這些大量的試驗數據進行統計分析處理來推算有效期。但是在國內很多醫藥企業在確定有效期時對試驗數據的分析往往過于簡單和粗略，僅根據試驗數據直觀得到有效期或簡單推算有效期，較少采用科學合理的統計分析方法確定有效期。由于缺乏對數據的科學統計分析，同時忽略了藥物初始含量或雜質水平的變異程度對有效期可靠程度的影響，導致最終建立的有效期缺乏高可信度。所以我們應在遵守國內指導原則的基礎上借鑒ICH等指南，并盡可能采取科學統計分析方法得到可信度高的有效期。

二、基于回歸分析的藥品有效期測算方法

在確定有效期的統計分析過程中，一般先選擇可以定量的，并且對藥品的安全、有效性有重大影響的指標進行分析。比如藥物有效成分的含量（即標示量）和雜質含量，對藥物的安全使用來說，這是非常關鍵的兩個指標。

下面是國內某公司開發的一個新產品A，在申報時需提供產品的有效期。目前其長期穩定性考察結果如下：（表1）

1.基于標示量的有效期推算

先將標示量的測試結果導入Excel，使用6SQ統計加載項，選擇回歸分析中的一元線性回歸，得表2。

表2 經統計后標示量的穩定性數據表

在表2中選擇時間和預測區間的下限做散點圖。在散點圖中選擇添加趨勢線，如可直接觀察得到預測區間的下限值呈線性，可直接在趨勢預測/回歸分析類型中選擇線性，如數據不明顯，可反復選擇不同回歸類型，在趨勢預測選項下填入合適的周期并選擇顯示公式和R2值，即得圖1。

圖1 預測區間下限最佳回歸擬合方程

圖1中R2是趨勢線擬合程度的指標，它的數值大小可以反映趨勢線的估計值與對應的實際數據之間的擬合程度，擬合程度越高，趨勢線的可靠性就越高。R2是取值范圍在0～1之間的數值，當趨勢線的 R2等于1或接近1時，其可靠性最高，反之則可靠性較低。R2也稱為決定系數，其中最大值所對應的即為最佳擬合線。在圖1中線性回歸的R2值較高，故選擇該曲線作為推算依據。通常推算有效期可以采取兩種方法，直接作圖法和計算法。直接作圖法只需從標示量90%處劃一條直線與置信區間下界線相交，自交點作垂線于時間軸相交處，即為有效期。該方法的優點是簡單直觀，缺點是較為粗糙。計算法是將表示量90%代入擬合方程，即90 = - 0.239X + 97.538，得31.5即為有效期，該方法較作圖法更精確。

2.基于雜質含量的有效期推算

從圖1來看，以標示量計算該產品的有效期為31.5個月，但是一個產品的考察項目有多個，其中對產品的安全使用起決定作用的還有雜質的變化。雜質是指任何影響藥品純度的物質。藥品質量標準中的雜質系指在按照經國家有關藥品監督管理部門依法審查批準的規定工藝和規定原輔料生產的藥品中，由其生產工藝或原輔料帶入的雜質，或經穩定性試驗確證的在貯存過程中產生的降解產物。新原料藥和新制劑中的雜質，應按國家有關新藥申報要求進行研究，也可參考ICH Q3A（新原料藥中的雜質）和Q3B（新制劑中的雜質）進行研究，并對雜質和降解產物進行安全性評價。一般情況下產品組分中雜質含量的標準，是根據該雜質的毒性及對人體的影響等因素來制定的。換言之，一旦雜質超過制定的可接受標準，就會給使用者帶來安全方面的威脅。表3是根據雜質的穩定性測試數據進行統計后得到的結果。

表3 經統計后標示量的穩定性數據表

具體有效期的推算步驟同含量推算步驟，但須特別注意，作散點圖時需要取預測區間的上限，再作回歸擬合方程，得圖2。

圖2 以雜質含量計算的有效期圖表

3.有效期推算結果分析

從上述推算結果可以很明顯看出，如果單從有效成分含量這個考察項目來看這個產品的有效期可以達到31個月，但是從雜質的穩定性情況來看，超過28個月雜質就會超過可接受標準。所以依此類推，新產品A所有可定量的檢測項目都必須一一考察，最后取其中最小值。同時所有需要考察的定性項目在考察期內也必須全部符合可接受標準。上述例子中若沒有其他定量項目的結果低于28個月并且定性項目都符合標準，那么該產品的有效期就可以定在不超過28個月。

三、研究結論和展望

對于藥品有效期的推算，傳統的方法沒有考慮藥物初始含量或雜質水平的變異程度，或過于簡單或使用大量復雜的數學公式，導致推算得到的有效期不夠準確，從而影響藥品的安全使用。本文采用了與Excel結合的6SQ插件與Excel本身結合，基于藥物初始含量或雜質水平的變異程度，對大量的穩定性測試數據進行科學合理的統計分析，能夠保證快速得到準確的分析結果。該方法不僅可以得到有效期內任何時間點的估計值，也可得到有效期外任何時間點的估計值。所以該方法為確定有效期的推算提供了科學依據，在企業申報新藥時可將其作為確定有效期的有效方法。

本文對如何運用科學合理的統計方法來推算藥品有效期進行了一定程度的探討，但受能力、時間和篇幅的限制，對穩定性試驗方案的設計中批的選擇、貯存條件、偏差的處理等事宜，尚需要許多有待進一步深入進行的工作。

10.3969/j.issn.1674-8905.2011.02.009

（責任編輯：周群艷）