北京地區80家企業實施新版GMP現狀調查（上）

□文 孔莉 張鳳梅 宋然然

2011年3月1日，《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）即新版GMP已開始實施,新版GMP在給制藥行業帶來發展機遇的同時，也帶來了挑戰。推進新版GMP的難點有哪些？藥品生產企業GMP執行現狀如何？藥品監督管理部門應該如何引導企業貫徹新版GMP的要求？2011年2月～2011年8月，北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心在相關部門協同配合下，就此對北京市80家藥品生產企業的GMP實施現狀進行了調查。

部分企業距新版GMP要求仍有差距

此次調查中的80家企業，有無菌制劑企業28家（含生物制品生產企業7家），普通制劑企業42家，中藥飲片企業10家。調查的主要方式為：對17家藥品生產企業新版GMP認證檢查、13家藥品生產企業98年版GMP延續檢查的情況進行分析；現場走訪了36家藥品生產企業并與14家企業座談調研；對藥品生產企業日常監管情況的匯總分析；召開聯席會，收集來自監管部門和業內專家的相關意見。

筆者在調查中了解到，截至目前，北京市持有《藥品生產許可證》的藥品生產企業共計247家。取得北京市頒發GMP證書（包括按劑型或品種）的261個、取得國家局證書86個。根據2009年度北京市醫藥行業分析報告，北京藥品生產企業（統計總數123家）主營業務收入億元以上企業共有35家（占28%）。北京醫藥工業總產值、主營業務收入和利潤總額分別列全國第9位、第8位和第5位。化學制劑子行業的三個指標均位列第4名。生物制藥的工業總產值、主營業務收入均列全國第9名，利潤總額位列第4名。北京市的醫藥行業指標中，利潤總額排位最好的位居第5，總產值位居第9，主營業務收入位居第8。2009年，化藥制藥和生物制藥增長強勁，而中成藥一直增長乏力，中藥飲片則出現了負增長（-6.6%）。

本次調研根據選擇有代表性企業、范圍涵蓋各類型企業的基本原則,確定了36家藥品生產企業，采取與藥監分局聯合、劃片、分系統的方式收集調研情況，并進行匯總。評估企業現狀與新版GMP要求的差距，分析企業執行新版GMP可能存在的難點問題；對參加新版GMP認證、延續效期檢查的情況進行回顧，分析目前企業普遍存在的問題。

此次調查中，先后對36家藥品生產企業新版GMP執行情況進行了走訪調查。調查顯示，在人員情況方面，18家企業（占50%）能夠做到關鍵崗位人員相對固定；28家企業（約占78%）的質量管理人員（含QA、QC）數量與其生產相適應（見附圖1）；33家企業（約占92%）的質量負責人、生產負責人具有大學專科以上相關學歷。

在潔凈級別設置方面，32家（約占89%）無菌制劑生產企業關鍵工序的潔凈級別為C級（見附圖2），16家（約占44%）企業灌裝工序為C+B級以上（見附圖3）。

在物料和產品檢驗方面，23家（約占64%）企業盡可能保證對原輔料進行全檢，29家（約占81%）企業能夠對成品進行全檢（見附圖4），其中5家（約占14%）企業由于沒有標準品而不能完成全檢；大部分企業能夠對中間產品進行控制，但在控制項目的設定方面，缺少充分的科學評估。

在生產工藝及供應商的穩定性方面，有27家（占75%）藥品生產企業未改變藥品生產的工藝及參數；19家（約占53%）企業未變更過供應商（見附圖5）。

在生產過程中動態監測方面，有19家（約占53%）無菌制劑生產企業能夠做到前、中、后監測懸浮粒子；有7家（約占19%）企業能夠做到微生物檢測項目全過程監測（見附圖6）。

在確認和驗證方面，絕大部分企業對關鍵生產設備、生產工藝、清潔方法、檢驗方法開展了確認和驗證，但只有23家（約占64%）企業真正開展了變更控制、偏差管理、風險評估，3家（約占8%）企業能夠將年度質量回顧、驗證和確認的數據運用于藥品生產過程控制。

附圖1 藥品生產企業質量管理人員占比適應情況

附圖2 無菌制劑企業關鍵工序潔凈級別情況

附圖3 藥品生產企業灌裝區潔凈級別分布圖

附圖4 藥品生產企業物料全檢情況

附圖5 藥品生產企業供應商變更情況統計

附圖6 藥品生產企業動態監測情況統計

附表 新版GMP認證檢查各類缺陷分布情況

在產品穩定性考察方面，有27家（占75%）企業開展了生產品種的穩定性考察工作；18家（占50%）企業對生產過程中的中間產品、半成品、待包裝產品的有效期進行了考察；27家（占75%）企業對標準品、對照品及標準溶液、對照品溶液、菌種傳代的使用和銷毀進行了登記。

在自檢方面，18家（占50%）企業認真開展GMP自檢，并做了詳細、切合實際的自檢報告和自檢記錄。

缺陷項目集中于關鍵崗位和新要求

筆者對已按新版GMP實施認證檢查的17家藥品生產企業（北京市認證的5家和國家認證的12家），以及按1998年版GMP標準延續證書有效期的10家北京市藥品生產企業現場檢查中發現的缺陷進行了匯總。

通過匯總對比，筆者發現缺陷項目相對集中于關鍵崗位和新版GMP中的新要求。缺陷分布情況統計見附表。

“總缺陷占比”數據顯示，企業的缺陷主要集中于質量控制和質量保證、文件管理及無菌附錄。

“主要缺陷占比”數據顯示，企業的主要缺陷主要集中于無菌附錄、機構與人員及質量控制和質量保證。

“一般缺陷占比”數據顯示，企業的一般缺陷主要集中于質量控制和質量保證、文件管理設備及物料與產品。

通過對本次調研數據和現場檢查情況的匯總分析，筆者認為，企業實際執行情況與新版GMP要求的差距主要表現在7個方面：質量管理體系的有效性不足，人員培訓的有效性、針對性和持續性不足，廠房設施防止污染和交叉污染的措施不足，物料管理方面的規范性和可追溯性不足，確認和驗證的科學性與充分性不足，文件管理方面的規范性不足，無菌灌裝操作風險的控制措施不足。

▲藥監工作人員在藥品生產企業檢查