老年高血壓伴肥胖患者血清MMP-9、MCP-1水平的變化及其臨床意義的研究

杜 健,冷吉燕,李修英,黃慧琳,邵明柏

(吉林大學第一醫院干部病房,吉林長春130021)

高血壓是最常見的心血管疾病之一,它與肥胖分別獨立構成心血管病及卒中的危險因素,兩者同時存在的情況下,又相互影響加速、加重靶器官的損害。在對人和實驗動物高血壓病的多項研究中,發現MMP-9、MCP-1水平與高血壓關系密切。但對于高血壓伴有肥胖者,血清MMP-9、MCP-1的水平與高血壓、肥胖關系鮮有報道。本研究通過測定血清MMP-9、MCP-1水平探討其與高血壓伴肥胖的關系。

1 資料與方法

1.1 對象

選擇2009年3月到2010年2月在吉大一院干部病房門診就診及住院的原發性高血壓患者和血壓正常者共121例為研究對象,將符合納入、排除標準的高血壓患者分為高血壓肥胖組和單純高血壓組,血壓正常者分為單純肥胖組和正常對照組。高血壓的診斷標準按《2005年中國高血壓防治指南》即在未用抗高血壓藥物的情況下,收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。患者既往有高血壓病史,目前正在用抗高血壓藥,血壓雖然低于140/90 mmHg,亦診斷為高血壓。肥胖診斷依據按BMI≥25 kg/m2(亞太地區標準)。排除標準:血壓≥180/110 mmHg、繼發性高血壓、腎血管狹窄、血清肌酐水平＞150 nmol/L或/和尿蛋白＞100 mg/dl,其他慢性炎癥疾病如克隆病、類風濕、心力衰竭、急性炎癥病和/或hsCRP＞20 mg/L、有腦血管病歷史或臨床表現(如2年內發生過腦卒中)、6月內發生心肌梗塞、有嚴重潛在疾病(如5年內發生過精神病、癌癥、酒精或藥物濫用史)、糖尿病。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查

詢問病史,并于受試當日清晨,測定身高、體重、計算BMI,BMI=體重(kg)/身高2(m2),血壓的測量采用標準汞柱式坐位測量法:受試者休息15 min后,用標準水銀柱血壓計測坐位右上臂血壓3次,取其均值為血壓值。

1.2.2 標本采集和處理

所有受試者均在禁食12 h后于清晨采空腹靜脈血,測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)。另取靜脈血,置于抗凝管中,搖勻,離心(3 000轉/分)15分鐘,收集上層血清,分裝EP管后凍存于-20℃冰箱內,待測血清單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)。

1.2.3 實驗室檢查

(1)生化指標的測定

采用葡萄糖氧化酶法測FPG,酶法測TC、TG、HDL-C、LDL-C,均由吉大一院檢驗科完成。

1.3 統計學分析方法

應用SPSS16.0軟件進行統計學分析。實驗數據用均數±標準差(±s)表示,高血壓肥胖組、單純高血壓組、單純肥胖組和正常對照組四組間比較采用單因素方差分析,四組間兩兩比較采用SNK-q檢驗;以P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結果

見表1。高血壓肥胖組、單純高血壓組、單純肥胖組和正常對照組之間在年齡、性別因素上差異無統計學意義(P＞0.05)。單純肥胖組、單純高血壓組、高血壓肥胖組BMI、TG、LDL-C均較對照組升高(P＜0.05),HDL-C均較對照組降低(P＜0.05);單純高血壓組、高血壓肥胖組FPG、SBP、DBP均較對照組增高(P＜0.05)。單純高血壓組和高血壓肥胖組BMI、SBP、DBP 較單純肥胖組增高(P ＜0.05);高血壓肥胖組BMI、FPG、TG、TC較單純高血壓組增高(P＜0.05)。血清MMP-9、MCP-1在對照組、單純肥胖組、單純高血壓組、高血壓肥胖組中逐漸增高,任何兩組之間差異均有統計學意義(P＜0.05)。

表1 四組間一般資料、生化指標、血清MMP-9、MCP-1的比較(±s)

表1 四組間一般資料、生化指標、血清MMP-9、MCP-1的比較(±s)

a:P＜0.05,與對照組比較;b:P＜0.05,與單純肥胖組比較;c:P＜0.05,與單純高血壓組比較

組別例數 對照組(n=27) 單純肥胖組(n=25) 單純高血壓組(n=34) 高血壓肥胖組(n=35)年齡(歲) 70.97±4.71 70.37±5.83 71.03±5.29 71.07±5.27性別(男/女) 16/11 11/14 18/16 20/15體重指數(kg/m2) 22.70±1.72 25.68±4.81a 24.37±1.47ab 28.52±2.68abc收縮壓(mmHg) 123.67±5.63 122.60±4.49 162.87±7.53ab 163.27±7.34ab舒張壓(mmHg) 75.13±3.67 75.00±3.59 95.13±6.43ab 95.73±5.68ab空腹血糖(mmol/L) 4.70±1.18 4.74±0.78 5.06±0.65a 5.49±0.82ac甘油三脂(mmol/L) 0.99±0.60 1.43±0.50a 1.44±0.70a 1.74±0.52ac總膽固醇(mmol/L) 4.14±1.42 4.51±0.95 4.15±1.52 ;4.45±1.12c HDL-C(mmol/L) 1.87±0.73 1.49±0.64a 1.65±0.85a 1.14±0.48a LDL-C(mmol/L) 2.30±0.69 2.95±0.81a 3.18±0.74a 3.22±0.93a血清MMP-9(ng/ml) 148.52±49.95 215.71±42.51a 248.48±51.63ab 288.88±60.96abc血清MCP-1(pg/ml) 81.90±25.62 95.50±25.70a 114.32±28.53ab 139.46±32.73abc

3 討論

隨著生活環境和膳食結構的改變,肥胖在世界范圍內流行,已經成為一個全球關注的公共健康問題。肥胖與心血管疾病(高血壓、動脈粥樣硬化)、2型糖尿病、血脂異常等密切相關,是增加死亡率,降低生活質量的獨立危險因素。近年來的研究表明,肥胖及其相關疾病的重要發病機制是慢性非特異性炎癥過程,以及胰島素抵抗和高胰島素血癥。大量的研究表明,脂肪組織增加和系統(全身)炎癥密切相關,體重指數升高伴隨血液的炎癥因子和炎癥反應物質(如MCP-1、MMP-9)的增加,各種方式(節食、運動或外科手術等)減輕體重后,上述炎癥標志物明顯下降。最近有實驗還發現,MCP-1和MMP-9也參與動脈粥樣硬化的發生、發展過程,表現為損害血管內皮細胞功能,促進低密度脂蛋白(LDL)氧化和巨噬細胞吞噬LDL、增加泡沫細胞形成,激活補體導致組織損傷,誘導產生組織因子、促進凝血過程等。

單核細胞源泡沫細胞在內皮下間隙的形成和聚集是動脈粥樣硬化(AS)最早的病變之一,其機制十分復雜。近年來的研究表明,趨化因子在該過程中起著十分重要作用,已知內皮細胞、平滑肌細胞(SMC)及單核巨噬細胞均可分泌趨化因子,其中作用最明顯的趨化因子是單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)。脂紋-動脈粥樣硬化損傷早期的標志,由含脂質的巨噬細胞構成亦稱泡沫細胞,在豬和非人靈長類的研究顯示循環血單核細胞是這些泡沫細胞的前體[1,2]。目前一系列研究都支持MCP-1在趨化這些單核細胞到早期損傷部位中起著重要的作用的假說,MCP-1對單核細胞有趨化和激活的作用,能使血液中的單核細胞遷入內膜下并活化為巨噬細胞,進而吞噬脂質形成泡沫細胞,在動脈粥樣硬化發生的早期病變中起重要作用。早期的研究報道MCP-1存在于人和靈長類巨噬細胞豐富的粥樣硬化斑塊[3,4],被氧化的脂質被認為是泡沫細胞和動脈粥樣硬化之間的介質[5]。對過度表達MCP-1的轉基因大鼠和MCP-1缺失小鼠的研究顯示出MCP-1在動脈粥樣硬化單核細胞聚集中的作用,MCP-1在特殊組織中的過度表達導致了局部單核細胞的浸潤[6]。在骨髓移植研究中,血管壁巨噬細胞MCP-1的過度表達增加了泡沫細胞的形成和動脈粥樣硬化[7]。缺失MCP-1低密度脂蛋白受體無效的小鼠減弱了飲食誘導的動脈粥樣硬化進程[8],在報道人類載脂蛋白B的MCP-1缺失的小鼠也顯示出類似的結果[9]。CCR2是唯一明確的造血細胞的MCP-1功能受體,并且他在載脂蛋白e缺陷大鼠中的缺失對于高脂飲食引起的巨噬細胞聚集和動脈粥樣硬化損傷的形成表現出顯著的保護性[10],類似的對CCR2缺失的大鼠相對野生型明顯減緩了高脂飲食引起動脈粥樣硬化進程[11]。動脈粥樣硬化后期的炎癥機制的重要性,尤其在斑塊的破裂,近來已經被反復強調。最近發現急性期C反應蛋白比低密度脂蛋白對于心血管事件的預測性更強,強調炎癥在動脈粥樣硬化中潛在的重要作用[12]。MCP-1除了激活組織因子,同時影響陳舊粥樣斑塊的血栓形成,繼發的凝血酶的激活可能潛在正反饋調節了局部產生額外的MCP-1。MCP-1和他的單核細胞受體在動脈粥樣硬化形成期及開始上調,并且持續存在于動脈粥樣硬化進展期。在活體[13],一項在已經被觀察到動脈粥樣硬化生物標記與循環MCP-1密切關系的臨床研究,支持了MCP-1與冠狀動脈粥樣硬化起始和進展有關的觀點。

總之,MMP-9與MCP-1都是動脈粥樣硬化進程中的重要的參與者。MCP-1可能是迄今報道的AS病變中最重要的趨化因子之一,在AS不同階段均有MCP-1的mRNA或蛋白表達顯著增加。MMP-9作為金屬基質蛋白酶家族中的一種重要成員,被認為與AS和血管重建關系最為密切。在AS形成過程中,多種細胞都能合成和分泌MMP-9,而以單核細胞作用最強。理論上推測,在動脈粥樣硬化過程中MCP-1升高時單核細胞聚集增多,同時在多種因素作用下,單核細胞等分泌的MMP-9亦應相應增加。本研究顯示出血清MMP-9,MCP-1在對照組、單純肥胖組、單純高血壓組、高血壓肥胖組中逐漸增高,且差異均有統計學意義(P＜0.05),且高血壓組患者血清MMP-9、MCP-1與肥胖呈正相關,且具有統計學意義,提示血清MMP-9、MCP-1在肥胖及動脈粥樣硬化進程中具有重要意義,可能加速高血壓肥胖患者動脈粥樣硬化進程。

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