單用高三尖杉酯堿治療原發性血小板增多癥的短期療效觀察

韓 波 王朝暉 邵 瑋 王九河 洪 青 劉俊玲 范傳波 烏慶超*

（青島大學醫學院附屬海慈醫療集團，山東 青島 266033）

原發性血小板增多癥（ET）系骨髓增殖性疾病之一，為多能干細胞克隆性疾病，發病率較低，中老年常見，但文獻報道本病有年輕化趨勢[1]，其特征為外周血血小板顯著增多，且功能異常，骨髓巨核細胞增生顯著，伴有出血及血栓形成，可伴有脾大。治療多以羥基脲（HU）為首選藥物，但由于長期應用HU可有口腔黏膜炎、色素沉著、致畸等不良反應，甚至增加白血病發病率。故目前積極尋找其他不良反應少，而且能夠減少白血病發病率的藥物替代HU是需迫切解決的問題。青島市海慈醫療集團血液科自2008年8月至2010年8月共單用高三尖杉酯堿（HHT）治療ET12例，短期療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

12例均為2008年8月至2010年8月住院患者，均經外周血象、骨髓細胞學、臨床表現確診，均符合國內診斷標準[2]。且經檢查排除繼發性血小板增多癥及其他骨髓增殖性疾病。12例中男性8例，女性4例，年齡25～58歲，中位年齡43歲，其中25～30歲4例，臨床無癥狀4例，鼻衄2例，表現為靜脈血栓者4例，手足麻木2例。

1.2 實驗室檢查

就診時外周血白細胞（11.5～19.8）×109/L，平均15.6×109/L，血紅蛋白（90～157）g/L，平均129g/L，血小板（1020～2030）×109/L，平均1525×109/L。所有骨髓細胞學檢查示：有核細胞增生活躍，巨核細胞顯著增生，原始及幼稚巨核細胞增多，其中4例骨髓活檢示：局部網狀纖維增生。7例患者行Ph染色體檢查，結果均為陰性，全部患者經腹部彩超檢查：其中8例脾大，1例肝大，全部患者經血小板聚集試驗8例聚集率下降，4例正常。

1.3 治療方法

所有患者經確診后均給予應用HHT4mg+5%GS500mL靜脈滴注，1次/d，共14d，應用HHT之前30min給予靜脈推注恩丹西酮8mg預防胃腸道反應。除外有鼻衄者及血小板聚集率下降患者均加用腸溶阿司匹林75～100mg，1次/d，口服，并加用復方丹參注射液。用藥期間每周復查1～2次血常規。

2 結 果

2.1 臨床癥狀

除4例無癥狀患者，其余8例患者臨床癥狀均在2周內減輕，手足麻木1周減輕，鼻出血1周內停止，下肢靜脈血栓患者1～3個月恢復，肝脾腫大均隨血小板下降縮小直至降至正常。

2.2 外周血常規

所有患者用藥后血小板均明顯下降，治療期間白細胞及血紅蛋白均有不同程度下降（表1）。

表1 患者用藥后血常規指標變化平均值

2.3 藥物不良反應

應用HHT期間患者耐受性較好，少數患者出現惡心癥狀，給予對癥處理后好轉。其余均未有明顯不良反應發生。

3 討 論

原發性血小板增多癥（essential thrombocythae，ET）是一種以骨髓巨核細胞持續增生和血小板增多為特征的慢性骨髓增殖性疾病（MPD），屬于髓系克隆性疾病。主要臨床表現為出血和血栓形成傾向。故本病治療原則是盡快使血小板下降至正常或接近正常，以預防血栓及出血并發癥發生。ET治療以HU為首選藥物，HU系核糖核酸還原酶抑制劑，其影響DNA合成，從而達到抑制骨髓增殖作用，對骨髓增殖性疾病有良好作用，但長期服用有增加白血病發病率。烷化劑（馬利蘭、馬法蘭）可控制巨核細胞過度增生，從而減少血小板數量，但由于這些藥物有繼發第二腫瘤可能，故近年已少用。INF能抑制巨核細胞合成，抑制異常造血克隆，治療有效率達85%，但其為免疫調節性抗增殖藥物，起效緩慢，治療周期長，無法短期緩解癥狀，治療費用較高。本研究旨在尋求新的藥物替代前述藥物治療本病，故本研究未設對照組。

HHT系我國三尖杉屬植物樹皮中提取的生物堿，是臨床治療白血病安全、有效、經濟實惠的藥物，而且其9種三尖杉屬植物中8種產于我國，取材廣泛。近年來用過對其深入研究，亦應用于骨髓增殖性疾病治療中。作用機理可能如下：HHT可以抑制蛋白合成，誘導凋亡[3,4]。應用后血小板下降迅速。HHT是以時間和劑量依賴方式作用于核糖體，從而抑制蛋白合成，誘導凋亡，有人認為誘導凋亡與線粒體膜電位（mmp）的丟失有關，Bax蛋白從細胞液易位到膜線粒體，使mmp降低，導致細胞色素C從線粒體釋放，與Annexin結合誘導細胞凋亡，mmp丟失數量與血小板凋亡數量密切相關。本研究中12例患者4周內外周血小板均下降至正常，總有效率100%，8例有臨床癥狀患者均在2周內有明顯緩解。本組所有病例隨訪至今沒有繼發白血病發生。由于觀察時間短，病例數較少，應進一步隨訪。

單用HHT價格低廉，患者耐受性好，療效比較顯著，值得進一步推廣，但本病系中老年發病常見，對于老年患者減低劑量是否對療效有所影響需進一步研究。

[1]楊仁池.原發性血小板增多癥94例臨床分析[J].臨床血液學雜志,2001,13(1)：8-10.

[2]張之南.血液病診斷及療效標準 [M].2版.北京：科學出版社,1998：289-293.

[3]吳隼,韓效林.羥基脲加不同干擾素治療原發性血小板增多癥的臨床療效[J].中國醫藥報道,2007,4(15)：45.

[4]寧軍,龔浩.原發性血小板增多癥40例臨床分析[J].臨床的實驗醫學雜志,2008,7(5)：43.