聯苯雙酯片溶出度測定法研究

王愛華，白政忠

（黑龍江省食品藥品檢驗檢測所，黑龍江 哈爾濱150001）

聯苯雙酯及聯苯雙酯滴丸收載于2010版中國藥典，聯苯雙酯片標準為化藥地標升國標第10冊WS－10001－（HD－0995）－2002標準［1］，其化學名為4，4′－二甲氧基－5，6，5＇，6′－二亞甲二氧基－2，2′－二甲酸甲酯聯苯，簡稱DDB。聯苯雙酯在臨床上主要用于慢性、遷延性肝炎的治療［2］。雖然聯苯雙酯及其制劑收載于中國藥典，但中國藥典并未收載其制劑溶出度標準，并且由于聯苯雙酯在水中溶解度較差，因此應建立體外溶出度檢查項目，作為評價產品質量標準的一項指標。本文采用紫外分光光度法測定聯苯雙酯片的溶出度以完善其質量標準。

1 儀器與試藥

RCZ－8B溶出度儀（天津大學精密儀器廠）；UV－2550PC紫外分光光度計（SHIMADZU公司）；聯苯雙酯片（黑龍江瑞格制藥有限公司，批號：060804；060805；060806）；聯苯雙酯原料（黑龍江瑞格制藥有限公司提供）；聯苯雙酯對照品（中國生物制品檢定所，批號：100192－200503）；十二烷基硫酸鈉（中國生物制品檢定所）；試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 溶出度測定方法的建立

2.1.1 測定波長的選擇

精密稱取聯苯雙酯對照品約12.5mg，置100mL量瓶中，加乙醇約80mL，于水浴中加熱使溶解，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，取溶液，照紫外分光光度法，在200～400nm波長范圍內掃描，聯苯雙酯在281nm處有最大吸收，試驗結果見圖1。

圖1 聯苯雙酯紫外掃描

2.1.2 專屬性

按處方比例，分別稱取處方量輔料適量，制成同聯苯雙酯對照品濃度的輔料濃度，同法測定，空白輔料在281nm波長處無吸收，不影響聯苯雙酯片吸收度的測定，試驗結果見圖2。

圖2 空白輔料紫外掃描

2.1.3 線性關系

精密稱取聯苯雙酯對照品12.98mg，置50mL量瓶中，加乙醇約40mL，于水浴中加熱使溶解，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，制成儲備液，精密量取儲備液，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，制成濃度為5.192、10.384、15.576、25.96、31.152μg·mL－1的樣品，在281nm的波長處測定吸收度，以聯苯雙酯對照品濃度為橫坐標，吸收度為縱坐標，結果表明，當聯苯雙酯的濃度在5.192～31.152μg·mL－1范圍內，濃度C與吸收度A呈線性關系，回歸方程為：A＝0.029 8C＋0.010 14，r＝0.999 9。

2.1.4 回收率試驗

取聯苯雙酯原料藥適量（約相當于聯苯雙酯標示量25mg的80%、100%和120%量，各3份），分別置100mL量瓶中，每瓶中分別加處方量輔料，加乙醇約80mL，于水浴中加熱使聯苯雙酯溶解，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5mL，置100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，照紫外分光光度法在281nm波長處測定吸收度，計算平均回收率為100.1%，RSD為0.5%。試驗結果表明，本試驗方法回收率良好。

2.1.5 穩定性試驗

取濃度為10 384μg·mL－1的樣品，分別于0、1、2、4、8h測樣，其吸收度分別為0.323、0.324、0.323、0.325、0.327，RSD為0.6%。試驗結果表明，本供試品在8h內穩定性良好。

2.2 溶出試驗條件的選擇

2.2.1 溶出介質的選擇

取聯苯雙酯原料藥過量，置于溶出杯中，分別采用0.05%十二烷基硫酸鈉溶液（SDS）、0.1%十二烷基硫酸鈉溶液、0.5%十二烷基硫酸鈉溶液、1%的十二烷基硫酸鈉溶液、0.5%吐溫－80溶液、1%吐溫－80溶液、20%的乙醇溶液、40%的乙醇溶液、20%的異丙醇溶液、25%的異丙醇溶液、30%的異丙醇溶液、35%的異丙醇溶液、40%的異丙醇溶液為溶出介質，溶出介質體積為1 000mL，照溶出度測定法（中國藥典2005年版附錄ⅩC第二法），轉速為100轉／min，測定其平衡溶解度，來確定聯苯雙酯的漏槽條件，試驗結果見表1。

由表1可以看出，0.5%十二烷基硫酸鈉、1%的十二烷基硫酸鈉溶液、40%的乙醇溶液、25%的異丙醇溶液均能達到漏槽條件（3倍全溶濃度），但考慮有機溶劑加入量較大，故選擇在溶出介質中加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉溶液，分別考察了聯苯雙酯片在0.5%十二烷基硫酸鈉、1%的十二烷基硫酸鈉溶液溶出度，試驗結果見圖3。

表1 不同溶出基質中聯苯雙酯的溶解度

圖3 不同濃度十二烷基硫酸鈉對聯苯雙酯片溶出度影響曲線

試驗結果表明，聯苯雙酯在1%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出速率和溶出量更好，故選擇1%十二烷基硫酸鈉作為溶出介質。

2.2.2 轉數的選擇

取批號為060804的樣品，以1%十二烷基硫酸鈉為溶出介質，分別以75、100、125rpm·min－1進行試驗，分別于10、20、30、45和60min取樣，并取濾液5mL，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至10mL，測定吸收度，并計算溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖4。

圖4 不同轉數對聯苯雙酯溶出度影響曲線

試驗結果表明，100rpm·min－1使聯苯雙酯的溶出效果最好，故本試驗確定溶出轉數100rpm·min－1。

2.2.3 溶出方法的選擇

取批號為060804的樣品，以1%十二烷基硫酸鈉為溶出介質，分別選擇第一法（籃法）和第二法（槳法）進行試驗，分別于10、20、30、45和60min取樣，并取濾液5mL，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至10mL，測定吸收度，并計算溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖5。

試驗結果表明，漿法使聯苯雙酯溶出效果好，故本試驗選擇漿法。

2.2.4 溶出度的測定

取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版附錄ⅩC第二法），以1%十二烷基硫酸鈉1 000mL為溶出介質，轉速為100轉／min，依法操作，經45min時，取溶液濾過，精密量取續濾液5mL，置10mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法（中國藥典2010年版附錄ⅣA），在281nm的波長處測定吸收度；另精密稱取聯苯雙酯對照品約12.5mg，置50mL量瓶中，加乙醇約40mL，于水浴中加熱使溶解，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置于100mL量瓶中，加1%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規定。

圖5 不同溶出方法對聯苯雙酯溶出度影響曲線

2.2.5 溶出度的均一性

按溶出測定方法檢測三批樣品，試驗結果見表2。

表2 不同批次聯苯雙酯片溶出度結果

試驗結果表明，批間重現性良好。

3 討論

聯苯雙酯在水中溶解度較小，采用漏槽條件考察溶出介質，雖然40%的乙醇溶液、25%的異丙醇溶液也能使其達到漏槽條件，可能是由于有機溶劑加入量較大，故選擇1%十二烷基硫酸鈉溶液作為溶出介質。轉數對聯苯雙酯溶解度影響較大。表面活性劑有降低藥物界面表面張力的作用，增加片劑的潤濕性，轉數太大或太小，都使表面活性劑不能在片劑表面很好的潤濕，導致聯苯雙酯溶出度較低。雖然聯苯雙酯采用該溶出方法，溶出效果良好，但由于聯苯雙酯自身藥物難溶于水的特性以及較低的生物利用度，故本方法仍將溶出限度定在70%。

［1］孫淑英，蔡玉珉，冷曉紅，等.聯苯雙酯的共沉淀物和固體分散物的制備及其對濕度的穩定性［J］.沈陽藥學院學報，1987，4（2）：99－101.