開心散劑型改進研究

郝迪，劉學偉，劉爽，劉明，倪淑艷，張超，黃樹明

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040)

開心散始載于唐·孫思邈之《備急千金要方》，由人參、遠志、茯苓、石菖蒲四味中藥組成，“主好忘”，具有益氣、養心、安神定志、祛痰的功效，主要用于治療心氣不足，神志不寧，健忘失眠，心怯怔忡等證，可改善老年性癡呆患者癥狀及模型動物腦病理生理學變化［1－2］。

目前，市面上流通的散劑品種很多，與此同時，中藥的其他劑型也在繼承和發展。開心散復方在臨床上應用極為廣泛，其以散劑形式出現。但散劑的制作粗糙，只是將符合炮制規范的藥材按處方量進行加工，沒有做到適合人體吸收的劑量和模式，而且服用量較大，服用時有沉淀，不易保存，這也影響到了服用患者的心理。從節約資源的角度來講，開心散復方中的人參為昂貴品種，其有效成分也僅為本身生藥量的五分之一，所以開心散以散劑的形式出現，載藥量偏小，為適應患者的需求，應該對其劑型進行改進。

為了減少臨床服用量，筆者對開心散復方中的幾味藥進行乙醇蒸餾提取，提取出來的重要復方浸膏經過干燥研粉。計劃用浸膏粉制備片劑、膠囊劑、滴丸劑、活顆粒劑，進行預實驗并從中擇優。

首先，片劑對于幼兒及昏迷病人來說不易吞服，而且開心散中石菖蒲的有效成分含揮發油，若置于片劑中久貯含量會有所下降。膠囊劑可以有效防止石菖蒲中揮發油成分的損失，但由于開心散浸膏粉易潮解，而膠囊殼的主要囊材是水溶性明膠，所以要將開心散細顆粒放入囊壁脆裂的膠囊中。但根據開心散的日服用量，按“0”號膠囊分裝，也要12粒左右，平均每次服用量過大。筆者將開心散制成滴丸后，由于其浸膏粉吸濕性極強，使滴丸的保存增加困難。所以，開心散復方由散劑向顆粒劑轉變，尤其擠壓造粒工藝，省工，節能節輔，經濟效益顯著，易于推廣應用。最重要的是開心散制成顆粒劑后用量小，使用方便，便于攜帶;其復方顆粒經過包裝后，不易受潮，因此也不會出現中藥發霉、變味等現象;開心散的散劑需要藥房人員按照處方進行計量調配，若改成顆粒劑，則可以不需稱量，不需抓藥，便于核對，有效防止了差錯，并且大大減輕了藥房人員的勞動強度。但本處方浸膏粉吸濕性極強，容易黏結成團，且有效成分含有揮發油(石菖蒲有效成分)，故需要經過科學實驗，取得最佳的制粒成型工藝，從而進行量化生產。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電熱恒溫干燥箱(202－OAB型，天津市泰斯特儀器有限公司);電熱恒溫培養箱(HH.B11.420，上海躍進醫療器械);電子天平;玻璃干燥器等。

1.2 試藥 可溶性淀粉;糊精;微晶纖維素;中藥浸膏粉。

2 方法與結果

2.1 輔料篩選

根據臨床處方，患者每日服用生藥量為10g，其總出膏率約為21%，即10g生藥可提取2.1g全浸膏粉。經過多次重復試驗，為了盡量減少服用量，按全浸膏粉與輔料比例為1:1的比率制軟材，顆粒劑達到最佳。每天服用4.2g藥粉(顆粒劑)。

2.1.1 供試藥粉的配制

預選用可溶性淀粉，微晶纖維素糊精3種常用輔料［3］。設計6個不同的處方配比混合均勻，過80目篩，置五氧化二磷干燥器內恒重48h。各組配比如表1所示。

表1 不同輔料與浸膏粉的配伍處方

2.1.2 不同處方藥粉的吸濕百分率

將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的玻璃干燥器放入恒溫培養箱內，于25℃恒溫，使干燥器內的相對濕度為75%。在已恒重稱量瓶底部放入厚約2mm的藥粉，精密稱重后放入上述玻璃干燥器內(稱量瓶蓋打開，25℃恒溫)，分別于第 12h，24h，48h 稱重，按下式計算吸濕百分比。結果見表2。

(a為吸濕后藥粉重量，b為吸濕前藥粉重量)

表2 不同處方藥粉吸濕百分率(%)

從表2能得出，處方3、4、5及處方6的藥粉在各個時間點的吸濕百分比相對小，但選用處方5或處方6作輔料，可以有效降低本品浸膏粉的吸濕性。經進一步試驗發現，處方6與處方5相比，前者制得的顆粒成型性更好，在六組不同輔料處方中損失藥粉的量最少，故確定處方6(可溶性淀粉與糊精、微晶纖維素混合物)作為本品輔料。

2.2 制粒及干燥

2.2.1 乙醇的體積分數選擇

濕法制粒對設備的要求不高，操作簡便，因此是目前大生產中應用最廣泛的一種制粒方法。筆者以顆粒的成型性為指標，對潤濕劑－乙醇的濃度進行了考察，結果見表3。實驗結果提示，潤濕劑采用90%乙醇最理想。此條件下制得的軟材成型性最好。

表3 乙醇濃度考察結果

2.2.2 乙醇用量的選擇

經過上述考察得出，乙醇濃度越低，制出的軟材越粘。取全浸膏粉與輔料比例為1∶1的混合物8份，每份 4.2g。分別加入 90% 乙醇 1ml，1.5ml，2ml，2.5ml，重復試驗，按下述方法制粒。觀察軟材外觀形狀以及制粒效果。結果表明，在4.2g藥粉中，加醇量為1ml時，制得的顆粒成形性最好。即應該加醇量大約為藥粉的0.24倍，制備軟材。

制成的軟材過20目篩制粒，濕顆粒于60℃干燥，干顆粒過16目整粒，再過60目篩出去細粉。在緩慢攪拌下，均勻平鋪，并均勻噴灑石菖蒲揮發油和無水乙醇的混合物(1∶1)，放置封閉環境 30min［4］，然后分裝，密封。

2.3 顆粒物理特性考察

2.3.1 顆粒臨界相對吸濕度測定

在已恒重的稱量瓶底部平鋪厚度約2mm的干燥顆粒，在P2O5干燥器中放置至恒重，共制備7份樣品，分別放入盛有不同濃度H2SO4和不同鹽的過飽和溶液的干燥容器內(稱量瓶蓋打開)，在25℃恒溫箱中放置7天后稱重，計算其吸濕百分率［5］。結果見表4。

表4 相對臨界濕度測定

結果表明，當溫度在57.50時，顆粒的吸濕率明顯增加。在48.51～57.50時吸濕百分率變化較大，故將半成品的臨界相對濕度估計值定為50%。

2.3.2 顆粒休止角的測定

采用固定漏斗法［6］，將小漏斗固定 在坐標紙上方，漏斗下樓距離紙高度為h，小心地將顆粒倒入漏斗，至錐體尖端接觸到漏斗下口，測定錐體半徑r，根據tgα=h/r計算出休止角α。重復3次，測定結果分別為 34.3°，34.7°，34.1°，平均為 34.36°，3 次測定結果均小于35°，表明本品流動性好，易于分裝。

2.3.3 顆粒粒度

取本品成型顆粒40g，分別過1號篩(取未篩除部分)，5號篩(取篩除部分)。得到總和為3.3g。顆粒供試量＜過1號篩和5號篩的總和的15%，粒度合格［7］。

2.3.4 顆粒溶化性

取供試顆粒10g，加熱水200ml，攪拌5min，顆粒全部溶解，無異物。溶化性合格。

3 討論

開心散藥材經過蒸餾提取出膏率很高，且浸膏粉吸濕性很強，制成其他劑型輔料放入過多，就達不到增高成藥的載藥量的目的。為減少臨床服用量，增加顆粒劑的載藥量，應盡量減少輔料在顆粒中的比例，若在此情況下制得的顆粒易吸濕，會降低成品貯存過程中的穩定性。因此，需要篩選可以明顯降低藥物吸濕性的輔料及其配比。本實驗結果表明，可溶性淀粉與糊精、微晶纖維素的混合物，在減小物料吸濕性方面起到了很好的作用，且顆粒成型性理想。進而我們又對輔料的量、配比、乙醇濃度和用量等項的指標進行綜合考察，確定了輔料為淀粉、糊精、微晶纖維素的混合物(淀粉:糊精:微晶纖維素=2∶1∶2);潤濕劑為90%乙醇，其用量約為藥粉的0.24倍為最佳制粒條件。對開心散顆粒劑的臨界相對濕度進行嚴格考察，在生產中應控制環境的相對濕度在50%以下，以免影響產品質量。此工藝研究為大規模量化生產提供了科學依據。

［1］ 溫薇，金在順，周敏，等.開心散影響突出可塑性的研究進展［J］.中醫藥學報，2010，38(2):140 －141.

［2］ 包祖曉，趙國平，孫偉.開心散對抑郁癥患者血漿褪黑素的影響［J］.中醫藥學報，2011，39(3):53 －54.

［3］ 富志軍，林以寧，亢俊偉.長樂顆粒劑成型工藝的初步研究［J］.中成藥，2003，25(7):532 －534.

［4］ 崔福德.藥劑學［M］.北京:人民衛生出版社，2007:124.

［5］ 陸斌.中藥顆粒劑處方組成的探討［J］.華西藥學雜志，1995，10(4):229－231.

［6］ 董玉秀，宋珍鵬，崔素娟.對休止角測定方法的討論［J］.中國藥科大學學報，2008，39(4):317 －320.

［7］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［S］.北京:化學工業出版社，2005:附錄7.