重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療與單純化療在晚期非小細(xì)胞肺癌中療效比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

曹德東 戈偉 王慧敏 張令 鄭永法 張金忠

肺癌由于其發(fā)生率高且預(yù)后差，目前仍是威脅人類公共健康的主要疾病之一。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺部腫瘤的80%以上[1]。對(duì)于早期的NSCLC手術(shù)切除是首選治療方法，但是大約有70%的患者就診時(shí)被診斷為晚期NSCLC（局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶）[2]。由于晚期NSCLC具有病灶相對(duì)較大且易轉(zhuǎn)移的特性，使以鉑類等藥物為基礎(chǔ)的化療療效不佳且易發(fā)生并發(fā)癥。

腫瘤抗血管生成是目前研究的熱點(diǎn)之一，重組人血管內(nèi)皮抑素（商品名：恩度，rh-endostatin）是眾多抗血管生成藥物之一。1997年O’Reilly發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)源性抗血管生成物質(zhì)，它通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而達(dá)到阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)其凋亡的作用[3]，同時(shí)也具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、抑制金屬蛋白酶、與肝素樣硫酸蛋白結(jié)合、與鋅離子結(jié)合、影響諸如HIF-1α等基因表達(dá)的作用[4]。近年來，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合常規(guī)細(xì)胞毒療法用于治療腫瘤的體內(nèi)外研究日益增多，并且研究顯示聯(lián)合療法療效優(yōu)于常規(guī)療法療效[5,6]。但是抗血管生成療法聯(lián)合化療是否真正可以使晚期NSCLC患者受益，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性如何等方面的問題文獻(xiàn)報(bào)道不一，因此本文通過對(duì)國(guó)內(nèi)外主要電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，篩選出符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)并進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床應(yīng)用提供療效、安全性及毒副作用方面的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 ①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為NSCLC；②影像學(xué)或其它臨床檢查確定為III期、IV期NSCLC；③無年齡、性別限制；④治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功等檢查未見明顯異常者。

1.1.2 設(shè)計(jì)類型 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)置平行對(duì)照，樣本例數(shù)在40例及以上。

1.1.3 干預(yù)措施 ①重組人血管內(nèi)皮抑素+化療方案A vs 化療方案A；②重組人血管內(nèi)皮抑素替代化療方案A中一種或多種藥物 vs 化療方案A；③重組人血管內(nèi)皮抑素+化療方案A vs 化療方案B；④重組人血管內(nèi)皮抑素+化療方案A+放療 vs 化療方案A+放療。

1.1.4 療效判定指標(biāo) ①總體生存率；②中位疾病進(jìn)展期；③中位生存期；④有效率；⑤生存質(zhì)量；⑥不良反應(yīng)（按WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①NSCLC為轉(zhuǎn)移性肺癌；②同時(shí)患有其它腫瘤疾病；③存在嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染；④選入的研究與上述納入標(biāo)準(zhǔn)不符；⑤無法驗(yàn)證文章真實(shí)性：主要指驗(yàn)證研究中原始信息的正確性和一致性。

1.3 檢索策略 所用英文檢索詞為：non small cell lung cancer、non small cell lung、carcinoma、lung alveolus cell carcinoma、lung adenocarcinoma、NSCLC；drug therapy、antiangiogenic、antiangiogenesis、adjuvant therapy、combination therapy、endostatin、rh-endostatin、chemotherapy。中文檢索詞為：化療、恩度、內(nèi)皮抑素、重組人血管內(nèi)皮抑素、抗血管生成治療、靶向藥物、腫瘤血管、肺癌、肺腫瘤、非小細(xì)胞肺癌。文獻(xiàn)類型為：systematic reviews、meta-analyses、major clinical studies、randomized controlled trials (RCT)、practice guidelines。

1.3.1 計(jì)算機(jī)檢索 Embase（1980年-2010年）、Medline（1966年-2010年3月）、SCI（1974年-2010年）、Co-chrane圖書館（1998年-2009年）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年-2010年）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年-2010年）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994年-2010年）。檢索文獻(xiàn)為中文或英文。

1.3.2 手工檢索 在圖書館檢索雜志：lung cancer、cancer、中國(guó)肺癌雜志、中華腫瘤雜志、癌癥、腫瘤、中國(guó)腫瘤臨床、實(shí)用腫瘤雜志。年限為1995年-2009年。

1.3.3 其它檢索 利用Google搜索互聯(lián)網(wǎng)上相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，與作者聯(lián)系，追蹤詳細(xì)數(shù)據(jù)或原文等。

1.4 試驗(yàn)篩選 由作者本人獨(dú)立選擇研究，按設(shè)計(jì)的表格填寫資料，由兩名研究者對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)有問題時(shí)與他人討論解決，無法通過數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的資料盡量與作者聯(lián)系，保證資料齊全。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所用質(zhì)量評(píng)價(jià)為Cochrane圖書館系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5，評(píng)價(jià)質(zhì)量主要涉及以下幾個(gè)方面：①隨機(jī)方法，根據(jù)是否采用隨機(jī)方法且其使用方法是否合理可分為三類：正確和充分、不充分、不清楚；②隱蔽分組，分為四類：正確和充分、不充分、不清楚和未使用；③盲法，是否合理采用盲法，可分為單盲、雙盲和三盲；④失訪及其處理，有無全程隨訪、報(bào)告失訪人數(shù)、失訪人數(shù)是否不超過10%及有沒有采用意向性處理分析。

研究質(zhì)量可分為A、B、C三級(jí)：A級(jí)：輕度偏倚，完全符合以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，各種偏倚發(fā)生的可能性最小；B級(jí)：中度偏倚，部分滿足其中一條或更多標(biāo)準(zhǔn)，偏倚發(fā)生的可能性中度；C級(jí)：高度偏倚，完全不滿足的任何一條或更多標(biāo)準(zhǔn)，偏倚發(fā)生可能性最高。

1.6 資料提取 提取的資料有如下幾種：① 一般資料，包括試驗(yàn)的題目、作者、出版日期、文獻(xiàn)來源；② 試驗(yàn)特征，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究和隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、測(cè)量指標(biāo)、失訪人數(shù)及處理；③ 結(jié)局指標(biāo)，包括反應(yīng)率、生存率、癥狀改善、不良反應(yīng)等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Cechrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）或優(yōu)勢(shì)比（odd ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（conf idence intervals, CI）表示，計(jì)量資料計(jì)算權(quán)重均差WMD及相應(yīng)95%可信區(qū)間表示。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各亞組試驗(yàn)結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1），當(dāng)亞組內(nèi)各研究之間的資料相似性充足時(shí)（I2＜50%, P＞0.1）應(yīng)用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）合并分析，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）。如各研究之間無臨床同質(zhì)性時(shí)分別進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況 通過對(duì)前述數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)雜志進(jìn)行檢索，初步篩選出62篇文獻(xiàn)，其中中文48篇，英文12篇。通過進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)排除非隨機(jī)對(duì)照和重復(fù)研究后有21篇文獻(xiàn)[7-27]為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，且全為中文。排除文獻(xiàn)6篇[17,19,24-27]，其中3篇文獻(xiàn)[24-26]的樣本例數(shù)不滿足納入要求，2篇文獻(xiàn)[17,19]研究干預(yù)措施不符合要求，1篇文獻(xiàn)[27]無法驗(yàn)證文章真實(shí)性，最終納入文獻(xiàn)15篇[7-16,18,20-23]。

2.1.1 研究設(shè)計(jì) 本文所納入的15篇文獻(xiàn)中共包含15項(xiàng)研究，均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，其中2項(xiàng)研究采用數(shù)字表隨機(jī)方法[10,20]，其余未報(bào)道具體隨機(jī)方法[7-9,11-16,18,21-23]。15項(xiàng)研究均未對(duì)隨機(jī)方案的隱藏進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道。2項(xiàng)研究采用盲法[18,20]，1項(xiàng)研究未采用盲法[15]，其余12項(xiàng)研究均未報(bào)道是否采用盲法[7-14,16,21-23]。有3項(xiàng)研究報(bào)道失訪[18,20,23]，1項(xiàng)研究在完成治療后進(jìn)行了隨訪[21]。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0版的推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，均有不同程度的偏倚發(fā)生，結(jié)果見表1。

2.1.2 研究對(duì)象 共納入晚期NSCLC病例1,326例，全部為中國(guó)患者，其中男性923例，女性403例，III期患者682例，IV期患者644例，納入研究的基本情況見表2。

2.1.3 干預(yù)措施 所納入的研究均采用靜脈途徑給藥。其中7項(xiàng)研究[7,12,13,18,20,22,23]進(jìn)行了長(zhǎng)春瑞濱+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素（NPE）方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑（NP）方案的比較，2項(xiàng)研究[16,21]進(jìn)行了NPE+放療方案與NP+放療方案的比較，1項(xiàng)研究[10]進(jìn)行了長(zhǎng)春瑞濱+奧沙利鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素（NOE）方案與長(zhǎng)春瑞濱+奧沙利鉑（NO）方案的比較，1項(xiàng)研究[8]進(jìn)行了紫杉醇+卡鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素（TCE）方案與紫杉醇+卡鉑（TC）方案的比較，1項(xiàng)研究[9]進(jìn)行了吉西他濱+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素（GPE）方案與吉西他濱+順鉑（GP）方案的比較，1項(xiàng)研究[14]進(jìn)行了GPE方案與紫杉醇（T）方案的比較，1項(xiàng)研究[15]進(jìn)行了紫杉醇+重組人血管內(nèi)皮抑素（TE）方案與T方案的比較， 1項(xiàng)研究[11]進(jìn)行了紫杉醇+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素（TPE）方案與紫杉醇+順鉑（TP）方案的比較，具體情況見表3。

2.1.4 結(jié)局指標(biāo) 納入的15項(xiàng)研究均對(duì)反應(yīng)率RR（PR+CR）進(jìn)行了報(bào)道，14項(xiàng)研究[7-16,20-23]報(bào)道了毒副反應(yīng)，1項(xiàng)研究[21]報(bào)道了無進(jìn)展生存率和1 年生存率，7項(xiàng)研究[9,10,12,16,18,20,23]報(bào)道了中位疾病進(jìn)展期，3項(xiàng)研究[7,9,14]報(bào)道了karnofsky標(biāo)準(zhǔn)下的體力改善。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 客觀反應(yīng)率

2.2.1.1 NPE方案與NP方案 7項(xiàng)研究[7,12,13,18,20,22,23]報(bào)道了治療后反應(yīng)率，分析結(jié)果顯示NPE方案與NP方案的反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.16, 95%CI: 1.57-2.99,P＜0.05）（圖1）。

2.2.1.2 NPE+放療方案與NP+放療方案 2項(xiàng)研究[16,21]報(bào)道了治療后反應(yīng)率，分析結(jié)果顯示NPE+放療（RT）方案與 NP+放療方案的反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.39,95%CI: 0.99-5.79）（圖2）。

2.2.2 毒副反應(yīng)

2.2.2.1 白細(xì)胞下降 5項(xiàng)研究[7,12,13,20,23]報(bào)道了NPE方案與NP方案相比治療后重度（WHO標(biāo)準(zhǔn)III級(jí)、IV級(jí)）白細(xì)胞下降的情況，分析結(jié)果顯示NPE方案治療后重度白細(xì)胞下降與NP方案相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.94, 95%CI:0.66-1.32,P＞0.05）（圖3）。2項(xiàng)研究[16,21]報(bào)道了NPE+放療方案與NP+放療方案相比白細(xì)胞下降的情況，分析結(jié)果顯示NPE+放療方案治療后白細(xì)胞下降與 NP+放療方案相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.83, 95%CI: 0.35-1.94,P＞0.05）（圖4）。

2.2.2.2 血小板下降 3項(xiàng)研究[13,20,23]報(bào)道了NPE方案與NP方案相比治療后血小板下降（WHO標(biāo)準(zhǔn)）的情況，分析結(jié)果顯示NPE方案治療后重度血小板下降與NP方案相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00, 95%CI: 0.64-1.57,P＞0.05）（圖5）。2項(xiàng)研究[16,21]報(bào)道了NPE+放療方案與NP+放療方案相比治療后血小板下降（WHO標(biāo)準(zhǔn)）的情況，分析結(jié)果顯示NPE+RT方案治療后血小板下降與NP+RT方案相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.78, 95%CI: 0.19-3.16）（圖6）。

2.2.2.3 惡心嘔吐 6項(xiàng)研究[7,12,13,20,22,23]報(bào)道了治療后惡心嘔吐發(fā)生的例數(shù)，分析結(jié)果顯示NPE方案與NP方案相比惡心嘔吐反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.85, 95%CI:0.61-1.20,P＞0.05）（圖7）。

2.2.2.4 放射性食管炎 2項(xiàng)研究[16,21]報(bào)道了治療后放射性食管炎發(fā)生的例數(shù)，分析結(jié)果顯示NPE+RT方案與NP+RT方案相比發(fā)生放射性食管炎的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00, 95%CI: 0.40-2.49）（圖8）。

2.2.3 生存情況

2.2.3.1 中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 4項(xiàng)研究[12,18,20,23]報(bào)道了中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間，NPE方案和NP方案的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為6.3個(gè)月和3.6個(gè)月、146.68天和91.12天、6.3個(gè)月和3.6個(gè)月（P＜0.000,1）、151天和100天（P＜0.001）。

2.2.3.2 1年無進(jìn)展生存率、1年生存率、生存質(zhì)量及治療相關(guān)性死亡 1項(xiàng)研究[21]報(bào)道了治療后1年無進(jìn)展生存率、1年生存率、生存質(zhì)量的情況，故無法進(jìn)行定量meta分析，可進(jìn)行描述性分析。該研究共納入46例確診的晚期NSCLC患者，試驗(yàn)組與對(duì)照組的RR相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.326）。試驗(yàn)組和對(duì)照組1年的生存率分別為74.1%（17/23）和65.4%（15/23），1年無進(jìn)展生存率分別為56.7%（13/23）和52.3%（12/23），試驗(yàn)組1年無進(jìn)展生存率和1年生存率均高于對(duì)照組，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組和對(duì)照組生存質(zhì)量均有不同程度的改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.681）。1項(xiàng)研究[20]報(bào)道了5例治療相關(guān)性死亡，其中試驗(yàn)組有3例，死亡原因?yàn)閯×腋雇础⒐撬枰种埔鸬膰?yán)重感染；對(duì)照組有2例，死亡原因?yàn)閲?yán)重感染和呼吸功能衰竭。

表1 納入研究的質(zhì)量分析Tab 1 Quality analysis of included studies

2.2.4 NOE方案與NO方案、GPE方案與GP方案、GPE方案與T方案、TCE方案與TC方案、TPE方案與TP方案、TE方案與T方案比較 只有1篇文獻(xiàn)對(duì)相應(yīng)方案進(jìn)行了比較，故無法進(jìn)行meta分析。6項(xiàng)研究[8-11,14,15]在不同干預(yù)措施處理各組后，均對(duì)RR進(jìn)行了報(bào)道并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，同時(shí)對(duì)不良反應(yīng)也進(jìn)行了報(bào)道，見表4。

表2 納入研究臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目基本資料Tab 2 Basic information of included clinical studies

表3 納入研究的干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)Tab 3 Inventions and endpoint of included trials

表4 不同方案處理后處理組與對(duì)照組在RR、TTP及不良反應(yīng)方面的比較Tab 4 Comparison of RR, TTP and adverse response between treatment arm and control group

圖1 NP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與NP方案治療后反應(yīng)率的meta分析Fig 1 Meta-analysis of the RR between NP plus rh-endostatin and NP alone

圖2 NPE+放療方案與NP+放療方案治療后反應(yīng)率的meta分析Fig 2 Meta-analysis of the RR between NPE+RT and NP+RT scheme

圖3 NP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與NP方案治療后重度白細(xì)胞下降meta分析Fig 3 Meta-analysis of the severe leucopenia between NPE and NP alone

圖4 NPE+放療方案與NP+放療方案治療后白細(xì)胞下降的meta分析Fig 4 Meta-analysis of the leucopenia between NPE+RT and NP+RT

圖5 NP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與NP方案治療后重度血小板下降meta分析Fig 5 Meta-analysis of severe thrombocytopenia between NPE treatment and NP treatment

圖6 NPE+放療方案與NP+放療方案治療后血小板下降的meta分析Fig 6 Meta-analysis of thrombocytopenia after treatment between NPE+RT and NP+RT

圖7 NP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與NP方案治療后惡心嘔吐的meta分析Fig 7 Meta-analysis of nausea and vomiting between NPE and NP scheme

圖8 NPE+放療方案與NP+放療方案治療后發(fā)生放射性食管炎的meta分析Fig 8 Meta-analysis of radioactive esophagitis after treatment between NPE+RT and NP+RT

3 討論

本文共納入15項(xiàng)研究，均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，全為中文。15研究都進(jìn)行了相關(guān)化療方案的比較，其中7項(xiàng)研究[7,12,13,18,20,22,23]進(jìn)行了NPE方案與NP方案的比較，2項(xiàng)研究[16,21]進(jìn)行了NPE+放療方案與NP+放療方案的比較。

納入的15項(xiàng)研究均可能發(fā)生中度偏倚。由于腫瘤內(nèi)科治療的特性，難以充分采用隨機(jī)和盲法及對(duì)隨機(jī)進(jìn)行隱藏，因此納入的研究所具有的偏倚對(duì)于藥物治療腫瘤的臨床研究而言可以接受。

3.1 NPE方案與NP方案比較 NP方案是目前NSCLC治療中有效率最高的一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一，共納入831例患者的meta分析表明NPE方案與NP方案的RR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入不同例數(shù)患者的meta分析顯示NPE方案與NP方案致治療后重度白細(xì)胞下降、重度血小板下降、惡心嘔吐發(fā)生的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)研究報(bào)道發(fā)生了治療相關(guān)性死亡，其中試驗(yàn)組有3例，死亡原因?yàn)閯×腋雇础⒐撬枰种埔鸬膰?yán)重感染；對(duì)照組有2例，死亡原因?yàn)閲?yán)重感染和呼吸功能衰竭。3項(xiàng)研究報(bào)道了采用ECGO評(píng)分或karnofsky評(píng)分的生存質(zhì)量評(píng)分，分別提示試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3項(xiàng)研究均報(bào)道了P值。1項(xiàng)研究對(duì)影響兩組患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間的因素進(jìn)行了比較，結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組相比男性、年齡≥40歲、ECGO評(píng)分0分-1分、臨床分期為IV期、鱗癌和腺癌、器官轉(zhuǎn)移數(shù)1個(gè)-2個(gè)以及初治和復(fù)治的患者中，RR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入的7項(xiàng)研究均未報(bào)道1年生存率。與NP方案相比，NPE方案在晚期NSCLC治療中可以提高近期有效率，同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生并不明顯增加，這些研究均沒有遠(yuǎn)期療效方面的報(bào)道，對(duì)總生存率是否有優(yōu)勢(shì)仍不清楚，納入的研究結(jié)論也不盡一致，仍需要大樣本的臨床研究驗(yàn)證NPE在反應(yīng)率上的優(yōu)勢(shì)。

3.2 NPE+放療方案與NP+放療方案比較 2項(xiàng)研究進(jìn)行了NPE+放療方案與 NP+放療方案的比較，meta分析共納入了108例晚期NSCLC患者，結(jié)果表明NPE+放療方案組與NP+放療方案組治療后的RR相似，兩組治療后白細(xì)胞下降、血小板下降、放射性食管炎發(fā)生率相似。1項(xiàng)研究

報(bào)道了治療后1年無進(jìn)展生存率、1年生存率、生存質(zhì)量的情況，試驗(yàn)組1年無進(jìn)展生存率和1年生存率均高于對(duì)照組但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組和對(duì)照組生存質(zhì)量均有不同程度的改善但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.681）。NPE+放療方案治療晚期NSCLC的近期療效指標(biāo)與NP+放療方案相似，毒副作用相似。由于此分析納入的晚期NSCLC病例數(shù)較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，偏倚發(fā)生的可能性較大，尚需更多臨床隨機(jī)對(duì)照研究來提供充足的證據(jù)支持。

3.3 NOE方案與NO方案、GPE方案與GP方案、GPE方案與T方案、TCE方案與TC方案、TPE方案與TP方案、TE方案與T方案比較 均只有1項(xiàng)研究對(duì)上述六種方案進(jìn)行了比較，故無法進(jìn)行meta分析。除GPE方案與GP方案的研究中兩組RR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余5種方案的RR均具有差異。6種方案在發(fā)生惡心嘔吐、白細(xì)胞降低、血小板降低、脫發(fā)、乏力等不良反應(yīng)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示NOE方案與NO方案、GPE方案與T方案、TCE方案與TC方案、TPE方案與TP方案、TE方案與T方案在治療后反應(yīng)率上前者與后者相比有差異，且不會(huì)使常見不良反應(yīng)的發(fā)生增加。這種反應(yīng)率上的優(yōu)勢(shì)可能與抗血管生成藥物治療后，腫瘤血管的正常化時(shí)間窗出現(xiàn)，使化療藥物可以更多的進(jìn)入瘤體內(nèi)發(fā)生作用，同時(shí)也拮抗由化療所引起的腫瘤部位血管生成有關(guān)，然而這種優(yōu)勢(shì)是否具有臨床意義需要更多的證據(jù)支持。

4 結(jié)論

在當(dāng)前臨床研究的基礎(chǔ)上鉑類與第三代細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合化療被認(rèn)為在晚期NSCLC治療中是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。隨著靶向藥物研究的快速進(jìn)展，近年來已出現(xiàn)一些針對(duì)NSCLC的特異性分子靶向藥物，分子靶向治療聯(lián)合常規(guī)腫瘤治療方案也成為研究的熱點(diǎn)之一。重組人血管內(nèi)皮抑素通過特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞，達(dá)到阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)其凋亡而發(fā)揮抗血管生成作用。在臨床一線治療中，重組人血管內(nèi)皮抑素與NP方案聯(lián)合應(yīng)用后可以提高近期療效并且嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生并不明顯增加，而重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP及放療并沒有提高療效，其毒副反應(yīng)發(fā)生的情況相似。以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素和紫杉醇類藥物與單藥相比可以提高近期療效而不明顯增加毒副反應(yīng)，進(jìn)一步說明晚期NSCLC的治療應(yīng)采取多藥聯(lián)合治療方案。

納入的15項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但采用合理分配隱藏和盲法的研究很少，14項(xiàng)研究沒有進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，具有高度的選擇性偏倚和測(cè)量偏倚，此外研究的樣本數(shù)也較少，因此對(duì)于試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)謹(jǐn)慎。目前腫瘤臨床試驗(yàn)對(duì)盲法的要求比較低，客觀反應(yīng)率和生存時(shí)間是比較客觀的衡量指標(biāo)，以后的研究在方法學(xué)上應(yīng)采用多中心、完全隨機(jī)并進(jìn)行匹配隨機(jī)的研究方法，盡量實(shí)施分配隱藏或盲法，力求提高研究報(bào)告的質(zhì)量。還應(yīng)對(duì)樣本長(zhǎng)期隨訪，設(shè)置并報(bào)道終點(diǎn)指標(biāo)，以及按有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)充分報(bào)道毒副反應(yīng)。

因此，為了給臨床醫(yī)生提供更合理的臨床決策，為癌癥患者治療提供更有效的選擇，尚需更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。