吉西他濱順鉑聯合索拉非尼或安慰劑一線治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究

王燕 汪麟 劉雨桃 于舒飛 張湘茹 石遠凱 孫燕

目前新藥含鉑化療依然是晚期非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的標準一線治療方案[1]，但有效率僅20%-40%，中位生存期為8個月-10個月，其療效達到了所謂的“平臺期”。要想進一步提高有效率和生存期必須尋找與現有作用機制不同的新藥物。因此，一系列靶向治療藥物的出現為提高療效提供了空間，如貝伐單抗、西妥昔單抗等靶向藥物與化療的聯合應用已顯示出延長生存，改善生活質量的優勢。尤其針對表皮生長因子（epidermal growth factor, EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrasine kinasis inhibitor, TKI）一線治療EGFR基因突變的患者能明顯延長無進展生存（progressive-free survival, PFS）[2]，但多項大規模III期臨床研究[3-6]卻并未顯示出此類TKI與化療聯合有更大的生存優勢，即便是在EGFR基因突變的人群中也如此。2010年美國ASCO會議發表的一項研究[7]結果顯示紫杉醇卡鉑方案化療聯合厄洛替尼對比單純TKI一線治療高選擇人群（不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌或肺泡細胞癌）療效相當，聯合治療與單純厄洛替尼相比未顯示生存優勢，其中EGFR基因突變患者PFS分別為15.7個月和17.2個月，無統計學差異。但對于化療聯合多靶點藥物治療NSCLC能否進一步提高有效率并延長生存是目前研究的熱點，尚無定論。

索拉非尼是一種多靶點的TKI[8]，能夠同時作用于腫瘤細胞的多個分子靶點，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT以及C-Raf、B-Raf，可產生多種藥理活性，除抑制腫瘤生長外還可以降低微血管密度和面積，明顯抑制腫瘤血管生成。前期研究[9,10]表明索拉非尼與細胞毒藥物聯合治療晚期NSCLC是有效且安全的。本研究方案采用隨機對照的方法比較了索拉非尼或安慰劑與吉西他濱+順鉑聯合治療晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 入組標準和排除標準 所有患者未經放化療，均有組織學或細胞學診斷，行為狀態按東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分≤1分，確診為IIIb及IV期NSCLC，至少有一個可測量病灶，治療前血紅蛋白＞9.0 g/dL，中性粒細胞＞1,500/mm3，血小板＞100,000/mm3，總膽紅素≤1.5倍正常值上限，谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶≤2.5倍正常值上限（對于有肝轉移的患者≤5倍正常值上限）。均簽署知情同意書。已有腦轉移、心血管疾病及高血壓病不能控制，有出血傾向或凝血功能紊亂表現，最近6個月內出現過血栓形成或栓塞的患者排除在外。

1.2 治療方法 根據ECOG評分和分期隨機進行吉西他濱順鉑加索拉非尼或安慰劑治療。化療階段：吉西他濱1,250 mg/m2第1天、第8天靜脈注射，順鉑75 mg/m2第1天靜脈注射，每3周重復，不多于6個周期。同時第1-21天連續口服索拉非尼400 mg每日兩次或安慰劑2片每日兩次。維持階段：達到完全緩解、部分緩解和穩定的病例，繼續服用索拉非尼或安慰劑，21天為1個周期，直至疾病進展或合并其它疾病而需停止治療、無法忍耐的毒性、患者拒絕繼續服藥、以及醫生判斷可以停止為止。合并用藥：順鉑給藥前和給藥后必須進行水化，化療中常規止吐治療，并根據臨床需要進行集落刺激因子治療及其它相應支持治療。不良反應（adverse events, AEs）按美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）常用毒性標準（Common Terminology Criteria, CTC）評估，血液學毒性CTCAE 4級和非血液學毒性＞CTCAE 2級的患者需減量，若僅因血液學毒性需減量，則只減化療藥物劑量；若同時出現血液學和非血液學毒性需減量，則所有藥物減量。減量次數不能超過兩次，第1次減量至原劑量的80%，第2次減量至原劑量的50%。

1.3 療效評估和毒性評估 采用實體腫瘤療效評價（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）標準，每6周進行影像學腫瘤評估，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）。其中CR、PR至少維持4周。疾病控制為CR+PR+SD。所有不良事件均按照NCI CTCAE 3.0版進行分級。生存期（overall survival, OS）為化療首日起至死亡日或失訪日。PFS為化療首日至影像學證實的進展日或死亡日。

1.4 統計學分析 資料采用SPSS 13.0統計軟件分析，臨床因素與治療方法的療效相關分析采用χ2檢驗，生存分析包括Kaplan-Meier和COX多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例特點 中國醫學科學院腫瘤醫院從2007年6月-2009年1月共篩選39例患者，其中30例患者符合入組條件并完成治療。篩選失敗的主要原因為無癥狀腦轉移（共7例，占總人數的17.9%）。隨訪截止時間為2010年10月，中位隨訪時間19個月（范圍4個月-40個月）。實驗組（化療+索拉非尼）18例，對照組（化療+安慰劑）12例（表1）。實驗組的中位化療周期數為4個周期（范圍2個-6個周期），而對照組的中位化療周期數為5個周期（范圍4個-6個周期）。兩組在維持階段的中位周期數均為2個周期（范圍0個-12個周期）。期間實驗組9例（50.0%）患者進行了1次減量，5例（27.8%）進行了2次減量；對照組進行1次和2次減量的患者分別為7例（58.3%）和3例（25.0%），兩組間未出現統計學差異（P=0.914）。

表1 納入患者的臨床特點Tab 1 Clinical characteristics of included patients

2.2 化療效果

2.2.1 近期療效和生存結果 索拉非尼聯合化療組有效率為55.6%，單純化療組為41.7%（表2）；兩組的PFS相似，分別為5個月和4個月（圖1）；兩組的OS均為18個月，均無統計學差異（圖2）。其中鱗癌患者中接受化療+索拉非尼治療的生存時間似乎較單純化療延長，中位生存時間（median survival, MS）分別為17個月和7個月，但統計學無差異（P=0.620）。實驗組和對照組各有2例和1例患者未接受二線治療，其它27例患者均接受了化療或TKI二線治療，其中接受過TKI治療（只要在后續治療中接受過TKI治療的患者，無論是二線治療或三線以上治療）的比例分別為實驗組61.1%（11例），對照組58.3%（7例）。后續進行過TKI治療的患者MS為33個月，較從未接受過TKI治療的患者（17個月）明顯延長（P=0.014）（圖3）。

2.2.2 不良反應 本組病例中沒有出現因為不能耐受不良反應而出組的情況。主要的血液學毒性包括中性粒細胞減少、血小板減少及貧血。兩組發生CTCAE 3、4級血液學毒性的比例無明顯差異（分別為72.2%和66.7%，P＞0.999）。主要的非血液學毒性包括胃腸道不良反應、乏力、脫發等，多數為CTCAE 1級-2級，其中實驗組腹瀉和高血壓的發生率明顯高于對照組（表3）。實驗組CTCAE 3級-4級非血液學毒性似乎高于對照組，但無統計學差異（66.7% vs 25.0%, P=0.060）。其它如膽紅素升高、低磷血癥和耳鳴等癥狀在對照組中未出現，但兩組的差異未達到統計學意義。其中僅實驗組出現1例腺癌患者致死性肺栓塞，不能排除與索拉非尼有關。

2.2.3 OS預后因素分析 對全部30例患者性別（男 vs女）、吸煙狀況（吸煙 vs 不吸煙）、ECOG評分（1 vs 0）、病理類型（鱗癌 vs 非鱗癌）、肺癌分期（IIIb vs IV）、肝轉移（有 vs 無）、治療效果、后續TKI治療（是 vs 否）等多個可能影響預后的因素先進行單因素分析，再進行COX多因素回歸分析，結果顯示ECOG評分為0分、肺癌分期為IIIb、無肝轉移和后續進行了TKI治療為影響預后的良好獨立因素（表4）。

表2 試驗組與對照組間最好療效評估和生存結果Tab 2 Comparison of best tumor response and survival between trial group and control group

表3 試驗組與對照組不良反應比較Tab 3 Comparison of adverse events between trial group and control group

3 討論

本組研究結果說明，在標準的吉西他濱順鉑化療方案基礎上聯合多靶點藥物索拉非尼一線治療晚期NSCLC并未提高患者的有效率和生存。與單純化療相比，雖然實驗組的有效率從數值上較高（分別為55.6%和41.7%），但統計學并無差異（P=0.905）。但從維持階段的治療來看，實驗組中位治療周期數僅2個周期，說明療效持續時間不長，病變很快進展，從而導致PFS也未能延長（中位PFS分別為5個月和4個月，P=0.750）。此外，由于兩組中的大多數患者（分別為61.1%和58.3%）在以后的治療中均進行過TKI治療，因此兩組的OS均長達18個月，高于目前循證醫學提供的最好生存數據（13個月）。

本組研究數據與Scagliotti[11]今年報道的一項大規模隨機III期臨床試驗結果非常相似。該試驗因中期分析結果顯示索拉非尼組無生存優勢而提前終止。共926例未接受過化療的NSCLC患者隨機接受了紫杉醇卡鉑聯合或不聯合索拉非尼治療的療效，對于治療有效的患者繼續使用索拉非尼治療直至疾病進展。聯合索拉非尼治療組與單純化療組相比，無進展生存時間分別為5.1個月和5.4個月（P=0.433）；總生存時間分別為10.7個月和10.6個月（P=0.915）。該研究在亞組分析中發現，與單純化療相比，進行化療+索拉非尼聯合治療的鱗癌患者不良反應尤其是致死性出血的發生率較高而PFS和OS均較短。但本研究無類似發現，可能是因為病例數太少的緣故。

表4 COX回歸分析中的預后因素Tab 4 Predictive factors of survival in Cox Regression analysis

圖1 所有患者PFS的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of PFS for overall patients

圖2 所有患者總生存期的Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival (OS) for overall patients

圖3 用過或未用過TKI的患者OS的Kaplan-Meier曲線Fig 3 Kaplan-Meier curve of OS for patients with or without TKI treatment

目前除貝伐單抗聯合紫杉醇或卡鉑可以改善特定（非鱗癌、無腦轉移以及無出血）的晚期NSCLC患者的生存以外[12]，在前期研究[13,14]中顯示出其它多種與化療聯合有較好療效的靶向藥物，均未能在以后的大規模隨機臨床研究中重復同樣的結果，即：與單用化療的一線治療相比，聯合治療并無生存獲益。推測原因，一是靶向藥物和化療藥物影響不同的細胞周期，反而產生拮抗作用或增加不良反應；二是不同的化療方案與靶向藥物的協同性不一樣。比如同樣是貝伐單抗，當與紫杉醇卡鉑聯合時可以延長生存，而與吉西他濱順鉑聯合時卻無生存受益[15]；三是可能未根據藥物針對的靶點預選合適的患者，即在非特定人群中進行靶向治療，因此難以發揮應有的療效，但遺憾的是，目前索拉非尼還沒有明確的生物標記物。根據生物標志物決定靶向藥物的BATTLE研究[16]中，索拉非尼治療K-ras突變的患者取得了較好療效，提示尋找有效靶點是靶向治療最為關鍵的步驟。

耐藥是單靶點TKI廣泛應用后引起關注的重要問題。目前認為除了繼發T790M突變是導致繼發性耐藥的原因之外，C-met突變是另一耐藥的主要原因。多靶點TKI如索拉非尼、舒尼替尼等可作用于包括met在內的多個靶點，因此有望克服這一難題。2010歐洲腫瘤內科年會一項研究[17]報道，舒尼替尼與厄洛替尼聯合應用于一線治療失敗的晚期NSCLC，有效率及PFS均明顯優于單用厄洛替尼。此外，另一項研究[18]結果顯示met受體拮抗劑與厄洛替尼聯合可使met基因突變的患者發生疾病進展的風險下降44%。

值得注意的是，本研究中無論是實驗組還是對照組，分別有77.8%和83.3%的患者進行了減量，其中近四分之一的患者（分別為27.8%和25.0%）進行了2次減量。血液學毒性均高達70%以上，其中3度-4度中性粒細胞減少的發生率分別為55.5%和66.7%，3度-4度血小板減少分別為50%和16.6%，3度-4度貧血分別為27.8%和25%；非血液學毒性中胃腸道反應較明顯，兩組相似，3度-4度惡心嘔吐的發生率分別為38.9%和25%。雖然經過減量和對癥支持治療，未出現因不良反應而停止治療的情況，但以上數據說明在臨床應用中制定吉西他濱1,250 mg/m2的劑量時需格外謹慎，必須密切觀察和處理不良反應。但劑量高也許是本研究中有效率高于既往研究的原因之一。此外，實驗組乏力、高血壓、低磷血癥、耳鳴的發生率較單純化療組高，可能與索拉非尼有關。

總之，雖然本研究為陰性結果，但由于存在一些不足之處，如例數較少，亦無法進行亞組分析，因此得出的結論說服力有限。此外，索拉非尼單藥在二線以上的晚期NSCLC治療中確實表現出一定療效，以后能否應用于一線治療尚有待進一步研究。值得注意的是需要謹慎選擇合適的患者。