立體定向放療治療15例肺部小腫瘤患者的療效分析

余榮 李永恒 朱廣迎

隨著精確定位技術、影像技術和聚焦式放療技術的發展，立體定向放療治療腫瘤的研究和臨床應用日益廣泛。立體定向放療可以提高每次分割照射劑量、減少分割次數，縮短總療程時間，從而增加相對生物效應劑量，提高腫瘤局部控制率，尤其在治療增殖較快的腫瘤時效果更加明顯。Fowler等[1]發現非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）是一種增殖較快的腫瘤，倍增時間為3.0 d-3.5 d，而小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）較NSCLC增殖速度更快，總療程時間延長會導致腫瘤局部控制率降低，生存率降低。根據以往的臨床研究[2]，放療在I期-II期NSCLC中主要應用于因內科疾病而無法接受手術或拒絕手術的患者。這主要由于經常規放療后I期-II期患者的5年生存率僅為0-30%，明顯低于手術切除所取得40%-80%的生存療效。近幾年來立體定向放療在治療早期NSCLC的臨床應用研究十分活躍，其初步結果也令人振奮，較常規放療相比立體定向放療可明顯降低治療費用，提高局部控制率及總生存期[3]。臨床I期NSCLC的2年、3年局部控制率分別為95%[4]、78%[5]，5年生存率為70.8%[6]，與手術治療相當。目前臨床I期NSCLC的手術治療5年生存率為48%-61.7%[7]。本研究采用此技術治療15例肺部小腫瘤，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2005年9月-2009年8月11例NSCLC及肺部轉移瘤。病例選擇標準：（1）病理確診的NSCLC或原發腫瘤病理確診并控制較好的肺內孤立轉移病灶；（2）病灶為肺的外周；（3）病灶直徑＜4 cm；（4）無縱隔淋巴結轉移；（5）無胸部放療病史。根據當前的標準行組織病檢，包括免疫組織化學。根據病理和/或臨床診斷結果，分為肺腺癌（6例）、肺鱗癌（4例）和肺轉移瘤（5例）。男12例，女3例；年齡49歲-81歲，平均年齡65歲。ECOG評分0分-1分。7例NSCLC患者因內科疾病無法耐受手術治療，3例可手術的NSCLC患者拒絕手術，5例肺內轉移癌患者不考慮手術治療。詳見表1。

1.2 治療方法 調強放療采用Varian直線加速器，6兆伏-X線，適形放療采用西門子Primus直線加速器，10兆伏-X線。先在模擬機室做固定體膜，采用仰臥位，雙手抱肘置額上，體膜固定，并做好激光燈標記，在患者體表上標記皮膚與體膜、治療床所處相對位置。定位CT掃描，層厚、層距均為5 mm。CT掃描圖像經光纜傳送至治療計劃系統，在肺窗勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）、根據呼吸動度外擴臨床內在大體腫瘤體積（internal gross tumor volume, IGTV）及根據擺位誤差外擴計劃靶體積（plan tumor volume, PTV）。IGTV確定為GTV+呼吸動度，放療前在模擬機下測定肺部病灶的左右、前后、頭尾三個方向的呼吸運動幅度，上下外放5 mm-15 mm、左右外放3 mm-8 mm、前后外放3 mm-5 mm。PTV在IGTV基礎上外放5 mm。由于考慮到大分割治療單次劑量遠高于常規分割，在相當于CTV的區域已有50 Gy以上的劑量，未單獨勾畫CTV。以PTV幾何中心為射野等中心，采用4個-9個適形野，要求95%以上PTV體積接受處方劑量，要求V20≤15%，采用三維治療計劃系統制定治療計劃，放療劑量：2例患者5 Gy×10次/12天生物有效劑量［（biological effective dose, BED）=75 Gy］，3例患者6 Gy×8次/10天（BED=76.8 Gy），2例患者8 Gy×6次/8天（BED=86.4 Gy），8例患者12 Gy×4次/4天（BED=132 Gy）。照射方法為每周5次。治療機器為瓦里安內置600CD治療系統或西門子primus治療系統。

1.3 療效和毒副反應評價 患者在治療結束后，分別于治療后兩年之內每3個月復查胸部CT，按RECIST腫瘤近期療效標準進行療效評價。毒副反應評價參考NCI-CTCAE 3.0。

1.4 統計方法 患者隨訪從治療結束開始，生存率和局部控制率從治療開始日算起。應用SPSS 11.5軟件包，采用Kaplan-Meirer法計算生存率。

表1 15例肺部小腫瘤患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of the 15 patients with small lung neoplasms

表2 15例肺部小腫瘤患者的局部控制率和生存率Tab 2 Local control rate and overall survival rate data of the 15 patients with small lung neoplasms

表3 15例肺部小腫瘤患者放療毒副反應Tab 3 Radiation toxicity data of the 15 patients with small lung neoplasms

2 結果

末次隨訪時間為2010年6月12日，隨訪率為100%，中位隨訪期為19.7個月。

2.1 近期療效 全部患者近期療效完全緩解（complete response, CR）率為60%（9/15），部分緩解（partial response, PR）率為20%（3/15），穩定（stable disease,SD）率為20%（3/15），進展（progresive disease, PD）0例?？傆行剩–R+PR）為80%（12/15）。

2.2 腫瘤的局部控制率與生存情況 全部患者6個月局部控制率為100%，其中1例隨訪未到1年，余14例患者1年局部控制率均為100%。10例原發肺癌患者均生存1年以上，肺轉移癌死亡2例。詳見表2。

2.3 毒副反應 一般反應（表現為乏力、納差、惡心）3例，給予營養支持治療后好轉。血液系統的放射性損傷較輕，僅2例出現I級反應，主要為白細胞減少和血小板減少。合并化療者增加了食管毒性反應，化療導致骨髓抑制應用升白藥物后恢復良好。肺的放射反應0級2例，I級9例，II級4例。II級的4例患者有咳嗽、胸部不適等癥狀，無發熱，放射學上肺纖維化范圍較大，不影響日常活動，治療后癥狀消失。未發現III級及以上放射性肺損傷。未發現有1級以上放射性食管炎。詳見表3。

3 討論

在本研究采用立體定向快速放療的方法治療15例原發肺癌或肺轉移癌患者，隨訪率為100%，中位隨訪期為19.7個月，全部患者近期療效總有效率達80%（12/15），1年局部控制率達100%。治療效果較好，毒副反應輕微。本組患者多合并有心肺等基礎疾病，大分割放療只針對原發灶，不做縱隔區預防性放射治療，且患者的病灶均＜4 cm，治療計劃設計時控制全肺V20＜15%，患者治療中及結束后放射性肺和食管反應輕微，僅從隨診CT片上有小范圍局部纖維變，而患者多數無癥狀，提示大分割精確放療可作為肺部小腫瘤治療的主要手段之一。

靶區勾畫均由GTV+呼吸移動形成IGTV，并在此基礎上外擴5 mm形成PTV照射， 由于考慮到大分割治療單次劑量遠高于常規分割，在CTV的區域已有相當于常規放療50 Gy左右的劑量，且從臨床治療觀察大部分腫瘤治療后未達CR，為更好的控制腫瘤本身，增加腫瘤處方劑量，減少周邊正常組織損傷，未外放CTV。結果表明一年內未見腫瘤邊緣的局部復發。

本組肺部小腫瘤患者以NSCLC所占比例最大。近幾年來立體定向放射治療早期NSCLC的臨床應用研究十分活躍，其初步結果也令人振奮。Timmerman等[8]報道了59例不能手術的I期NSCLC（44例T1、11例T2）接受立體定向放射治療，54 Gy/3次/1-2周，3年的腫瘤局部控制率為90.6%，3年總生存率為55.8%，中位生存時間為48.1個月。Videtic等[9]報道26例不能手術的I期NSCLC 3年的腫瘤局部控制率為94.4%，3年總生存率為52%。Onishi等[10]報道的日本13家醫院采用立體定向高分次劑量治療245例早期NSCLC的結果：臨床Ia期（T1N0M0）155例，Ib期（T2N0M0）90例，分次劑量3 Gy-12 Gy，總劑量18 Gy-75 Gy，分1次-22次不等。BED≥100 Gy的173例，BED＜100 Gy的72例。3年、5年總生存率分別是56%和47%，3年、5年腫瘤特異生存率分別為78%和78%；BED≥100 Gy的生存率明顯高于BED＜100 Gy。Nagata等[11]報道了45例接受單次大劑量放療的I期肺癌，單次劑量12 Gy，共4次，總療程為5 d-13 d，平均隨訪時間為30個月，Ia期1、3年總生存率為92%和83%，Ib期1、3年總生存率為82%和72%。Ricardi等[12]報道了62例接受立體定向放療的I期NSCLC，劑量45 Gy分3次完成，總療程1周-2周。3年的腫瘤局部控制率為87.8%，3年總生存率為57.1%，腫瘤特異生存率為72.5%。Onishi等[6]2007年再次報道日本14家醫院高分次劑量治療257例早期NSCLC的結果：BED≥100 Gy的5年總生存率為70.8%，明顯高于BED＜100 Gy的5年總生存率30.2%?？梢姴捎昧Ⅲw定向高分次劑量治療早期NSCLC是一個有效的方法，局部控制率和生存率都遠高于常規分割放療。本組研究顯示使用直線加速器采用快速高分次劑量治療技術治療肺部小腫瘤安全、有效，且采用48 Gy/4次/4天（BED=132 Gy）分割方式治療無嚴重毒副反應。

放射損傷是影響早期NSCLC放療療效的重要因素，而三維適形立體定向大分割放射治療的急性肺損傷并不增加，還有降低可能約為0-4%[13-17]，III級以上放射性肺炎發生率為2.3%-3.3%[16,18,19]，III級放射性食管炎為0.8%[20]。Onishi等[6]報道的日本14家醫院采用立體定向高分次劑量治療257例早期NSCLC的結果顯示：II級以上的放射性肺炎發生率為5.4%。Zimmermann等[18,19]報道的立體定向放射治療伴有內科疾病而不能手術的30例I期NSCLC的結果顯示：僅1例發生III級急性放射性肺損傷，發生率為3%，無III級以上放射性損傷發生。Nagata等[11]報道的45例接受單次大劑量放療的I期肺癌，未發現III級及III級以上放射性副反應。Fakiris等[21]報道的70例接受單次大劑量放療的I期NSCLC未發現放療相關的嚴重副反應。本組病例年齡大多超過65歲，合并有心肺疾病，靶區較小，V20控制在15%以下，未行化療，放射性肺損傷較輕，局限于I級-II級放射性肺炎，發生率86.67%。13例患者胸部CT提示存在放射性改變，其中4例患者有咳嗽、胸部不適等癥狀，無發熱、憋氣，不影響日?；顒?，治療后癥狀消失。隨訪3個月-6個月后胸部CT大多有靶區內小范圍纖維化改變，患者無自覺癥狀。

本文初步研究結果提示使用直線加速器采用大分割放射治療技術治療肺部小腫瘤是安全、有效的，近期療效滿意，是早期肺癌者可首選的手段之一。但本研究病例數有限，隨訪期尚短，療效及晚反應損傷的評估有待進一步觀察和研究。