氯吡格雷聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作療效觀察

張太平

短暫腦缺血發作(TIA)是完全性腦卒中的重要危險因素，未經治療的TIA約有30%以上患者以后發展為腦梗死。TIA頻繁發作者在48 h內發生缺血性卒中的幾率可達50%，在TIA之后的第1年內發生腦卒中的危險性高達12%-13%［1］。病機制為動脈粥樣硬化基礎上發生微血管栓塞或血流動力學異常造成的局部腦缺血。筆者收集2007年1月至2010年9月采用氯吡格雷聯合阿司匹林治療頻繁發作的TIA患者50例，與單用阿司匹林治療的46例對照組進行對比研究，以觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 96例均為2007年1月至2010年9月院住院患者，診斷符合全國第4屆腦血管病會議制訂的診斷標準，并除外出血性疾病、消化性潰瘍、血小板減少癥、嚴重肝功能不全等。96例患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林治療組50例，男28例，女22例;年齡50～75歲，平均年齡(69.32±6.14)歲。頸動脈系統TIA 30例(單眼一過性黑朦10例，偏癱20例，感覺障礙11例，短暫性失語6例)，椎基動脈系統20例(跌倒發作5例，眩暈9例，共濟失調5例，交叉性癱瘓3例)。發作頻率≤2次/d 32例，＞2次/d18例，TIA發作持續時間≤1 h 38例，＞1 h12例，全部病例行頭顱CT檢查，42例無異常，8例示非責任病灶的腔隙性腦梗死。其中伴有高血壓史28例，糖尿病史16例，冠心病史12例，高脂血癥史25例。對照組46例，男 34例，女12例，年齡53～78歲，平均年齡(69.23±9.52)歲。頸動脈系統TIA31例(偏癱26例，單眼一過性黑朦8例，感覺障礙15例，短暫性失語3例)，椎基動脈系統TIA 15例(眩暈10例，猝倒發作3例，共濟失調4例，交叉性癱瘓3例)。發作頻率≤2次/d 33例，＞2次/d 13例，TIA發作持續時間≤1 h 35例，＞1 h 11例。全部病例行頭顱CT檢查，41例無異常，5例示非責任病灶的腔隙性腦梗死。其中伴有高血壓史25例，糖尿病史12例，冠心病史11例，高脂血癥史17例。治療組與對照組年齡、性別經統計學分析差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組阿司匹林0.15 g，1次/d，氯吡格雷(波立維)75 mg口服，1次/d。治療前后所有病例均測定血小板計數(PLT)及血凝。對照組應用阿司匹林0.15 g，1次/d。治療前后抽血查PLT及血凝。2組持續6個月，并對有高血壓病、糖尿病、高脂血癥者予以相應治療，避免使用其他抗栓劑、抗凝藥及抗血小板藥。兩組同時應用中藥活血化瘀改善腦循環治療。

1.3 觀察指標及療效評定有效 ①治療后TIA發作在15 d內控制隨訪半年無復發。②無效：治療后至隨訪半年期間TIA發作有反復。③惡化：發展為腦梗死。

1.4 統計學處理 所有數據經SPSS 11.0軟件處理。計數資料組間比較用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，2組間比較用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 阿司匹林聯合氯吡格雷治療組50例TIA發作完全控制42例，有效率84%，無效5例，占0.1%，3例(0.06%)發展為腦梗死。對照組46例TIA發作完全控制25例，有效率56.25%，無效9例，占19.56%，發展為腦梗死12例，占26%。

2.2 血小板的變化 氯吡格雷聯合阿司匹林組PLT治療前184.56±35.92，治療后186.92±48.89;阿司匹林組PLT治療前208.20±73.28，治療后198.65±68.00。治療后兩組監測PLT，治療組與對照組血小板變化均無明顯差異(P＞0.05)。

2.3 兩組凝血指標比較 兩組治療前后凝血指標(PT，TT，APTT，Fib，INR)比較，差異均無計學意義。

表1

2.4 不良反應與安全性 治療期間，治療組出現皮膚瘀點3例，輕度牙齦出血2例，胃腸道反應4例，對照組出現胃腸道反應2例，均未行特殊處理，堅持完成治療。

3 討論

短暫性腦缺血發作(TIA)是指腦血管病變引起短暫性局灶性腦功能缺失或視網膜功能障礙，臨床癥狀一般持續10～20 min，多在1 h內緩解，最長不超過24 h，不遺留神經功能缺損癥狀［1］。病因目前尚不完全清楚，目前認為微栓塞、腦血管痙攣、血液成分及血流動力學改變等與TIA的發生有密切關系，尤其微栓塞學說更具有重要地位。應用抗血小板法預防和治療TIA發作早已得到公認［2］。抗血小板聚集藥物目前使用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。美國神經科協會(AAN)和美國卒中協會(ASA)卒中指南聯合編寫委員會于2002年8月出版的急性缺血性卒中抗凝及抗血小板藥物指南指出：抗血小板藥物可以：①降低卒中死亡率。②降低早期卒中的復發率。③減少卒中伴發的心臟并發癥。并建議在卒中發病后的48 h內常規使用抗血小板藥物阿司匹林，其療效確切、不良反應輕、價格低廉。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環氧化酶以阻斷TXA2的生成達到抗血小板作用，但不能抑制血小板在損傷血管內皮的黏附和增加PGI2的含量，且有30%～40%的患者對阿司匹林無反應(阿司匹林抵抗)［3，4］。2005年AHA/ASA 更新的缺血性卒中急性期治療指南推薦：絕大部分的缺血性卒中患者應在腦卒中發作24～48 h內給予阿司匹林治療(Ⅰ級推薦，A級證據)。但在服用阿司匹林的患者中仍有缺血性卒中發生，在缺血事件高危患者氯吡格雷與阿司匹林比較中，對于最近有缺血性卒中，與阿司匹林相比，氯吡格雷能使主要轉歸指標(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的相對危險度降低8.7%(P=0.043)［5］。因此，氯吡格雷在缺血事件高危患者中的二級預防效果優于阿司匹林。氯吡格雷的活性代謝產物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺(ADP)受體(P-YAC)結合(減少ADP結合位點但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，從而促進cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化，進而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白(Pselectin，CD62，一種血小板脫顆粒的標志物)的表達，表明其可抑制血小板的活化。波立維還能通過阻斷由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。因此從作用機制上分析，兩藥合用可以彌補單用阿司匹林的不足，加強抗血小板凝集。

本資料結果顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林治療組有效率84%(42/50)，而對照組有效率56.25%(25/46)，兩組有效率比較P＜0.001，差異有統計學意義。治療組3例發展為腦梗死，而對照組12例惡化為腦梗死，說明氯吡格雷聯合阿司匹林治療組對控制發作及預防復發，防止其惡化成腦梗死均有明顯療效。其治療前后PLT及血凝均無明顯變化，氯吡格雷繼續口服治療，無明顯內出血現象，安全可靠。對短期內反復發作的TIA，應做為神經科急癥進行積極處理，在常規治療基礎上采用聯合氯吡格雷聯合阿司匹林治療，療效顯著，不良反應小，可考慮臨床推廣應用。

［1］賈建平．神經病學．第6版．人民衛生出版社，2010，11：173．

［2］中華神經科學會．中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點. 中華神經科雜志，1996，29：379．

［3］賀競敏，寧景春.奧扎格雷與阿斯匹林聯合治療進展型腦梗死48例療效觀察.現代醫藥衛生雜志，2006，22：1635．

［4］張穎冬．阿司匹林防治缺血性腦血管病中的阿司匹林抵抗.臨床神經病學雜志，2005，18：161．

［5］黃勇．氯吡格雷與阿司匹林治療腦梗死的療效觀察.中國實用神經疾病雜志，2009，12(24)．