耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進(jìn)展1)

王 蕾,李武平,劉 冰,孫惠英,閆 沛,白艷玲,李 雙

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進(jìn)展1)

王 蕾,李武平,劉 冰,孫惠英,閆 沛,白艷玲,李 雙

從生物學(xué)特性、感染危險(xiǎn)因素、耐藥機(jī)制、基因分型流行特點(diǎn)、防治方面,對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;生物學(xué)特性;危險(xiǎn)因素;耐藥機(jī)制;基因分型;防治

金黃色葡萄球菌(SAU)是臨床常見(jiàn)的病原菌之一,自1961年在英國(guó)首次分離出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以來(lái),其臨床檢出率逐年上升,20世紀(jì)80年代后期已成為全球性的病原菌,居醫(yī)院感染病原菌首位,占大型教學(xué)醫(yī)院分離金黃色葡萄球菌的60%～80%,由其引起的感染已與乙型肝炎、艾滋病并列為世界范圍內(nèi)的3大難解決的感染性疾病[1]。MRSA的難治性表現(xiàn)為多重耐藥性,隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)近年來(lái)社區(qū)相關(guān)或社區(qū)獲得性MRSA(CA2MRSA)有蔓延趨勢(shì)?，F(xiàn)從MR2 SA的特性、感染的危險(xiǎn)因素、耐藥機(jī)制及防治等方面進(jìn)行綜述。

1 金黃色葡萄球菌的生物學(xué)特性

典型的金黃色葡萄球菌為球形,直徑0.8μm左右,顯微鏡下排列成葡萄串狀,無(wú)芽孢、鞭毛,大多數(shù)無(wú)莢膜。金黃色葡萄球菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求不高,需氧或兼性厭氧,最適宜生長(zhǎng)溫度37℃,最適宜生長(zhǎng)p H值7.4,干燥環(huán)境可存活數(shù)周,在自然界中無(wú)處不在,空氣、水、灰塵以及人和動(dòng)物的排泄物中都可以找到,近年來(lái),美國(guó)疾病控制中心報(bào)告,有金黃色葡萄球菌引起的感染占第二位,僅次于大腸桿菌。上呼吸道感染病人鼻腔帶菌率高達(dá)83%,因此,人畜化膿性感染部位常成為污染源。金黃色葡萄球菌的致病力強(qiáng)弱主要取決于其產(chǎn)生的毒素和侵襲性酶,包括溶血毒素、殺白細(xì)胞素、血漿凝固酶、脫氧核糖核酸酶及腸毒素等。其中,溶血毒素能損傷血小板,破壞溶酶體,引起機(jī)體局部缺血和壞死;殺白細(xì)胞毒素可破壞人的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;血漿凝固酶可使血液或血漿中的纖維蛋白沉積于菌體表面或凝固,阻礙吞噬細(xì)胞的吞噬作用,與葡萄球菌引起感染易局部化有關(guān);腸毒素可引起急性胃腸炎,主要表現(xiàn)為嘔吐和腹瀉。

2 感染危險(xiǎn)因素

2.1 基礎(chǔ)疾病 糖尿病、腦卒中等慢性基礎(chǔ)疾病與醫(yī)院感染MRSA有顯著關(guān)系,并且同時(shí)患有兩種或兩種以上基礎(chǔ)疾病的病人較易感染MRSA[2],因?yàn)檩^多基礎(chǔ)疾病使病人免疫力降低,少量MRSA即可引起感染。

2.2 侵入性操作 手術(shù)、導(dǎo)尿、氣管插管、動(dòng)靜脈置管、留置胃管和使用呼吸機(jī)等侵入性操作直接破壞了人體的防御屏障,使得感染更加容易。國(guó)外的報(bào)道顯示,侵入性操作與醫(yī)院感染MRSA密切相關(guān)[3]。

2.3 使用抗菌藥物 抗生素濫用已成為全球關(guān)注的重點(diǎn),不根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗菌藥物,而是經(jīng)驗(yàn)性地選用廣譜抗菌藥物使得MRSA的感染幾率增加。此外,使用抗菌藥物種類≥2種及使用時(shí)間≥7 d也與發(fā)生感染有關(guān)[2]。

2.4 住院時(shí)間 住院時(shí)間長(zhǎng)可增加感染MRSA的機(jī)會(huì),若同時(shí)感染了MRSA則會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間,因此,兩者的前后發(fā)生順序是確定因果關(guān)系的重點(diǎn),仍需進(jìn)一步研究。

3 耐藥機(jī)制與基因分型

3.1 耐藥特性

3.1.1 不均一耐藥性 一株MRSA中只有一小部分細(xì)菌(10-4～10-7)對(duì)甲氧西林高度耐藥,在50μg/mL甲氧西林條件下尚能生存,而菌落中大多數(shù)細(xì)菌對(duì)甲氧西林敏感,在使用抗生素后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)大量敏感菌被殺死,但少數(shù)耐藥菌株卻慢慢生長(zhǎng),在數(shù)小時(shí)后迅速增殖。

3.1.2 廣譜耐藥性 MRSA除對(duì)甲氧西林耐藥外,對(duì)其他所有與甲氧西林相同或相似結(jié)構(gòu)的β2內(nèi)酰胺類和頭孢類抗生素等均耐藥。

3.2 耐藥機(jī)制 M RSA引起感染的難治性表現(xiàn)為多重耐藥性,而產(chǎn)生多重耐藥主要是由染色體介導(dǎo)的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a所致,mecA基因是PBP2a的編碼基因,其能攜帶有多種抗菌藥物的耐藥基因,是MRSA的主要耐藥因子[4]。同時(shí),MRSA還可以從腸球菌屬中獲得耐藥質(zhì)粒,進(jìn)一步擴(kuò)大和增強(qiáng)其耐藥性[5]。mecA基因存在于金黃色葡萄球菌染色體盒(SC2 Cmec)上,SCCmec為一移動(dòng)的基因序列,它可以作為mec基因在葡萄球菌菌株間水平傳播的載體,使MRSA得以傳播,同時(shí)SCCmec還可以整合除mec基因以外的許多耐藥基因[6,7]。另外,M RSA的耐藥機(jī)制包括兩種基本形式,一是由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生大量β2內(nèi)酰胺酶的獲得性耐藥;另一種是由耐藥基因介導(dǎo)的固有耐藥性,這兩種機(jī)制導(dǎo)致MRSA耐藥非常廣泛[8]。

3.3 SCCmec基因分型 SCCmec盒式染色體是一種新型的可移動(dòng)元件,該元件主要包括mec基因復(fù)合體和染色體重組酶基因ccr復(fù)合體。根據(jù)兩種復(fù)合體結(jié)構(gòu)不同,SCCmec主要分為5種基因型[9,10]。醫(yī)院感染 MRSA(HA2M RSA)多為 SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型,SCCmecⅣ型、Ⅴ型多為社區(qū)獲得或社區(qū)相關(guān)MRSA。由于SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中整合了一些其他類抗菌藥物的耐藥基因,而SCCmecⅣ型、Ⅴ型除mecA外很少攜帶其他耐藥基因,因此,CA2M RSA對(duì)多種非β2內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感[11],HA2MRSA對(duì)多藥耐藥,幾乎僅對(duì)糖肽類抗菌藥物敏感。

此外,新的基因型也在不斷出現(xiàn),2006年Oliveira等[12]發(fā)現(xiàn)SCCmecⅥ型,2008年 Takano等[13]報(bào)道臺(tái)灣地區(qū)發(fā)現(xiàn)SCC2 mecⅦ型,2009年Zhang等[14]文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)Ⅷ型。

4 MRSA流行特點(diǎn)

SCCmec的基因型與MRSA的流行背景有關(guān),不同地區(qū)金黃色葡萄球菌攜帶的SCCmec可能不同,日本和韓國(guó)的MRSA流行株主要攜帶SCCmecⅡ型,除此以外,亞洲地區(qū)其他國(guó)家以攜帶SCCmecⅢ型的流行株為主[15],而歐美國(guó)家的流行株與亞洲不同,1961年—1999年有學(xué)者對(duì)歐美地區(qū)20個(gè)國(guó)家共359株MRSA進(jìn)行 SCCmec分型,發(fā)現(xiàn)以 SCCmecⅠ型(30.6%)和SCCmecⅣ型(31.6%)為主[16]。另外,MRSA有向社區(qū)擴(kuò)散的趨勢(shì),在社區(qū)獲得性感染中MRSA所占比例逐年上升,成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[17]。

5 防治措施

5.1 MRSA感染的治療

5.1.1 西藥治療 ①萬(wàn)古霉素:屬于糖肽類抗生素,為MRSA治療的首選藥物,只能靜脈給藥,主要發(fā)揮時(shí)間依賴性殺菌作用,對(duì)小兒及新生兒MRSA所致的敗血癥治療有效率可達(dá)100%[18]。但由于抗生素的不規(guī)范使用,現(xiàn)已出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(V ISA)[19];②替考拉寧:該藥可肌內(nèi)注射,半衰期長(zhǎng),對(duì)耐萬(wàn)古霉素的細(xì)菌有抑菌作用[20];③利奈唑烷:屬口惡唑烷酮類抗菌藥物,不易與其他抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥,經(jīng)大規(guī)模臨床研究認(rèn)可,口服和注射利奈唑烷治療M RSA同樣有效,其對(duì)耐藥的MRSA、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、耐表霉素肺炎球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類抑菌藥的鏈球菌等感染均有效[18]。盡管可供選擇的抗菌藥物有很多,但抗生素的濫用問(wèn)題依然嚴(yán)重,只有規(guī)范了臨床用藥,才能避免新的耐藥發(fā)生,畢竟研發(fā)新藥的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌變異的速度。

5.1.2 中草藥治療 楊明煒等[21]的初步研究結(jié)果表明,20種清熱解毒中藥對(duì)MRSA有不同程度的抑制作用,尤以黃連抑菌效果最為明顯,這為臨床治療MRSA感染又提供了新的思路。

5.1.3 免疫治療 DNA疫苗、葡萄球菌腸毒素 C突變體(m SEC)疫苗、RNA干擾技術(shù)抗MRSA感染等免疫治療方法正在研究中,這又為M RSA的治療開(kāi)拓了新的線索。

5.2 MRSA的預(yù)防與預(yù)警系統(tǒng)

5.2.1 MRSA的預(yù)防 ①加強(qiáng)醫(yī)院感染相關(guān)知識(shí)的繼續(xù)教育,提高醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)識(shí),做到早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療;②加強(qiáng)環(huán)境微生物及醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生的檢測(cè),提高手衛(wèi)生依從性,切斷接觸傳播途徑;③加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)人群如易感高危人群、有感染征象或重癥感染者的微生物監(jiān)測(cè),特別加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)科室如重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的監(jiān)測(cè),預(yù)防為主;④盡量減少侵入性操作,進(jìn)行操作時(shí)嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則;⑤合理使用抗菌藥物,避免經(jīng)驗(yàn)性用藥,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗生素;⑥加強(qiáng)對(duì)體質(zhì)虛弱、抵抗力低下病人的營(yíng)養(yǎng)支持,積極診治基礎(chǔ)疾病等。

5.2.2 M RSA的預(yù)警 ①發(fā)現(xiàn)M RSA感染疑似者、帶菌者、感染病人,通過(guò)預(yù)警系統(tǒng)及時(shí)反饋至主管醫(yī)生、護(hù)士,對(duì)其進(jìn)行單間或集中病房隔離,設(shè)置明顯的感染標(biāo)志,按規(guī)定進(jìn)行消毒處理,防止暴發(fā)流行;②對(duì)感染病人采取積極有效的治療護(hù)理措施,并通過(guò)評(píng)估療效,調(diào)整治療方案,持續(xù)質(zhì)量改進(jìn),爭(zhēng)取滿意效果。

MRSA感染是世界性的難題,由其在近期“超級(jí)細(xì)菌”的報(bào)道更是讓抗生素的耐藥及由此而產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥再一次引起人們的高度重視,盡管新的藥物在不斷研發(fā),但MRSA的防治不是一朝一夕的工作,需要不斷的努力。

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Research progress on Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Wang Lei,LiWuping,Liu Bing,et al
(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University of PLA,Shaanxi 710032 China)

It reviewed the research progress on methicillin-resistant staphy-lococcus aureus from aspects of the biological characteristics,risk factors for infection,mechanism s of resistance,genotyping popular features,prevention and treatment.

methicillin-resistant staphylococcus aureus;biological charac-teristic;risk facto r;resistant mechanism;genotyping;prevention and cure

R471

A

10.3969/j.issn.100926493.2011.19.002

100926493(2011)7A21695203

1)為陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目,編號(hào):2010K16201207。

王蕾(1987—),女,陜西省漢中人,碩士在讀,從事重癥監(jiān)護(hù)與感染控制研究,工作單位:710032,中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院;李武平(通訊作者)、劉冰、孫惠英、閆沛、白艷玲、李雙工作單位:710032,中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院。

2010211219;

2011204226)

(本文編輯 李亞琴)