血供障礙對糖尿病周圍神經病變的損傷機制及研究進展

張 勇，魏倩萍

(重慶醫科大學第一附屬醫院，重慶 400016)

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一。由于糖尿病神經病變受累的部位不同，其臨床表現也是多種多樣，其中以累及周圍神經較常見，因此糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就越來越被人們所重視。國外不同人群調查結果顯示，糖尿病患者中糖尿病神經病變的患病率高達42% －90%，甚至有報道為100%;近年來我國統計資料顯示糖尿病患者中神經病變的患病率達15%－54%，且隨著病程的延長而增多，尤其是病程在25年以上的患者半數以上并發神經病變［1］。但是DPN治療卻是臨床難點，這是因為DPN的病因及發病機制尚未完全明了，治療效果差異很大。

1 DPN的發病機制

1.1 高血糖機制

高血糖的毒性作用促進神經細胞凋亡、抑制細胞生長，而且高血糖在眾多發病機制中起主導作用。早期嚴格控制血糖是治療糖尿病神經并發癥的關鍵。美國實施的糖尿病控制與并發癥研究(DCCT)以及英國前瞻性糖尿病研究報告(UKPDS)均證實，良好的血糖控制可以減少糖尿病神經病變的發生，并防止其進一步發展［2，3］。

1.2 脂代謝失常與維生素缺乏

糖尿病狀態下，亞油酸－6脫飽和缺陷而致γ－亞麻酸減少，進而花生四烯酸減少，由后者產生的前列腺素和前列環素下降，導致缺血、缺氧性神經損害;同時多不飽和脂肪酸的不足還造成生物膜的磷脂和與信號傳導有關的磷脂酰肌醇合成減少，導致第二信使IP3和DG下降，從而出現代謝性神經病變。另外糖尿病人限制飲食，常常會有維生素攝入減少，使營養神經的維生素(尤其B族)缺乏，在某種程度上誘發神經病變的產生。

1.3 血供障礙

微血管病變所指的神經缺血、缺氧是糖尿病神經病變的一個重要因素。外周神經有豐富的血液供應，血管穿過神經束膜到達神經內膜的縱向毛細血管網絡。糖尿病周圍神經病變時，滋養神經的毛細血管基底膜增厚、玻璃樣變及周圍組織缺氧等微循環血流動力學改變，從而使神經的營養供應發生障礙，神經缺血、缺氧進而引起退行性病變。

1.4 氧化應激

氧化應激在糖尿病發病機制中的作用近年來也引起了人們的關注。活性氧(ROS)產生增加及脂質過氧化，導致Na，K+－ATP酶活性降低，可阻滯神經節去極化，因而減慢了神經傳導速度;氧化應激還會減弱受損神經纖維的再生能力［4］。

1.5 神經營養因子

神經營養因子是一種蛋白質。神經生長因子(NGF)、神經營養素 (包括 NT－3、NT －4、NT－5等)、胰島素生長因子(IGF)以及源于神經膠質細胞系統的神經營養因子(GDNF)等等，它們似乎可促進神經受損后的運動和感覺神經纖維的再生。重組人NGF(rhNGF)治療糖尿病周圍神經病的第三階段臨床試驗已經完成，結果令人鼓舞［5］。

1.6 免疫機制

對154名糖尿病周圍神經病患者進行分析，發現12%抗-GM1-神經節苷脂抗體陽性，與遠端對稱性多發性神經病(DSPN)有關。抗磷脂抗體(anti-PLAs)在這群人的88%中出現，而僅出現在32%無明顯神經并發癥的糖尿病人和2%普通人群［6］。

2 血供障礙對糖尿病周圍神經病變的損傷機制

在上述發病機制中，糖尿病患者外周神經的血供障礙，表現為血管結構、功能異常及血液流變學的異常，導致神經纖維脫髓鞘、軸突變性以及Schwann細胞增生，這是導致神經組織缺血缺氧、功能障礙的重要機制。近年來隨著醫學研究的發展，對血供障礙的損傷機制有了進一步的了解。

2.1 血管結構的異常

糖尿病周圍神經病變(DPN)患者的神經膜微血管結構異常主要表現為管壁增厚、透明樣變性、毛細血管內徑變細甚至阻塞。

2.1.1 組織學可見糖尿病患者神經內膜中存在內皮細胞面積增多和毛細血管管腔狹窄。血管內皮生長因子(VEGF)最初被認為是于血管通透性相關的因子，目前發現它在血管形成方面具有重要作用，糖尿病神經病變中可能存在VEGF的應答缺陷。實驗表明，鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠神經細胞內血流減少，活體基因轉染VEGF恢復血供可以改善神經細胞功能［7］。在同樣的動物模型研究顯示，糖尿病神經病變有蛋白激酶C(PKC)的激活，應用抑制劑可以阻斷糖尿病誘導的神經血流損害［8，9］，抑制 PKC－β后氧化應激將減少，使血流和神經傳導障礙正常化。

2.1.2 糖尿病患者的血管腔內由于晚期糖基化終產物(advanced glyclation end－products，AGEs)形成了網狀結構，捕獲游離蛋白質，使之血管壁沉積并作用于內皮細胞外基質，刺激膠原蛋白發生交聯，引起血管壁增厚;與此同時，AGEs還抑制正常的細胞外基質中內皮細胞粘聯蛋白(如透明連接蛋白)的粘聯和伸展，使內皮細胞之間的結合力下降，導致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點，也是導致血供障礙的主要原因。

2.1.3 糖尿病患者的晚期糖基化終產物AGEs可以直接作用于血管內皮細胞，通過刺激VEGF的產生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫。AGE的蓄積還可以引起巨噬細胞趨化聚集，發生吞噬反應，刺激血管壁低密度脂蛋白增多，平滑肌增生和動脈粥樣硬化。

2.2 血管功能的異常

一氧化氮(NO)和前列環素(PGI2)是主要的血管舒張因子，內皮素ET－1則是主要的縮血管活性因子。擴血管因子與縮血管因子的比例下降，使血管擴張功能降低，局部血流灌注不足，造成神經組織的組織或功能損傷。

2.2.1 NO作為內皮源性血管舒張因子，由內皮產生后，彌散至血管平滑肌細胞，通過cGMP途徑使血管平滑肌松弛，血管舒張。多項實驗研究的結果證實，內皮源性NO的減少對神經內血流供應有顯著影響，說明NO在糖尿病神經病變發生的血管機制中占重要地位。使NO表達降低的機制尚不明確，有報道認為是通過內皮細胞型一氧化氮合成酶(eNOS)表達［10］，也有研究表明 eNOS的 mRNA和蛋白表達增加后過氧化物產物增加，從而使NO降解［11，12］。此外 NO除了具有調節血流功能，還可以作為其他途徑的信號分子。例如，VEGF的表達依賴于NO的產生［13］;在系膜細胞，NO抑制葡萄糖介導的纖粘連蛋白和膠原的表達［14，15］。

2.2.2 前列環素PGI的主要作用是抑制血小板聚集，并能拮抗TXA，使血管擴張。而高葡萄糖濃度培養的內皮細胞，酪氨酸硝基化可以降低前列環素合成酶的活性［16，17］，在糖尿病兔研究中，血管內皮依賴性血管舒張因子降低可能就是因為前列素樣物質表達的改變而引起的［18］。

2.2.3 縮血管活性因子的作用也是導致血管功能異常的重要因素。比如內皮素ET－1，就是目前所指的最強的血管收縮因子。ET－1除了調節血管收縮還可以促進纖維化。在培養的內皮細胞中高濃度葡萄糖激活PKC－β和δ，增加ET－1的表達［19］。

2.2.4 此外亞麻酸經過去飽和作用(通過δ－6－去飽和酶)后生成γ－亞麻酸。按照此順序，它延伸后成為二聚－γ－亞麻酸，再依次經過去飽和作用(通過δ－5－去飽和酶)后生成花生四烯酸，最后生成多不飽和脂肪酸。而糖尿病神經病變時去飽和作用步驟有缺陷，γ－亞麻酸代謝障礙，進而引起花生四烯酸及前列環素PGI2的減少，導致缺血、缺氧性神經損害。Keen等人［20］報道了一個有7個中心的雙盲、安慰劑對照的研究結果，這個研究共入組111名有輕度糖尿病神經病變的患者，他們接受γ－亞麻酸480mg/d治療或者安慰劑治療1年時間。指標包括運動和感覺神經傳導速度、定量感覺神經測試、臨床癥狀得分和一個總體得分。總共評估了16個參數，有13個參數變化是有利的，并且有顯著的統計學意義。

2.3 血液流變學的異常

血液流變學異常多項研究已證實糖尿病人有血液流變學異常。在糖尿病神經病變的神經內膜血管中可見纖維素的沉積和血小板的聚集。糖尿病人紅細胞可塑性比正常人差，加上血小板功能異常，血漿粘滯度增高，促進紅細胞的聚集粘連，使其在毛細血管中流動變慢，因而特別容易引起毛細血管阻塞。上述種種異常均可損傷神經血流，導致神經內膜缺氧。

2.3.1 糖尿病時纖維蛋白原(FB)水平升高［21］導致血小板活性增加，血液粘稠度增高。關于糖代謝異常和糖尿病患者血漿FB升高的原因可能有:血液中纖溶活性的調節主要取決于內皮細胞分泌tPA/PAI1的相對比例，血小板α顆粒中富含纖溶酶原激活物1，而且全血3/4儲存于血小板中，抑制纖溶酶原激活劑的活性，使血漿中纖維蛋白降解減慢，導致糖尿病患者血漿中纖維蛋白濃度增高［22］，此外，糖尿病患者中脂蛋白(a)常增高，后者與纖維蛋白溶解酶有相似的同源性，能與之競爭結合纖維蛋白和FB，從而抑制纖溶酶的活性，FB蛋白增高［23］。

2.3.2 目前多認為由糖尿病狀態下微血管受損及血流動力學異常，可以造成血小板黏附、聚集、活化，釋放血小板生長因子、TXA2、5-HT，抑制PGI的生成。臨床試驗表明:西洛他唑能夠通過升高血小板內cAMP濃度，起到擴張血管的作用，此外它還能夠抑制血小板聚集及TXA2防止血栓形成，同時還能夠增強內源性血栓形成抑制劑 PGI的功能從而改善微循環以期修復受損的神經［24，25］。

2.3.3 紅細胞變形性是調節血液粘度的重要因素，是微循環有效灌注的保證。如果紅細胞變形性降低，則微循環阻力增加，嚴重時可使毛細血管阻塞，血液有效灌注量不足，從而引起缺血、缺氧、血栓形成等一系列的病理過程。張素華等［26］用核孔濾過法觀察到81例2型糖尿病患者的紅細胞濾過指數高于正常對照組，p＜0.01，濾過指數越高表明紅細胞變形性越差，而且紅細胞濾過指數同糖尿病組的空腹血糖水平(9.61±4.6)mmol/L呈正相關，p＜0.05。紅細胞細胞膜的變形能力下降，導致脆性增加并趨于發生聚集反應。同時脂代謝紊亂也會引起紅細胞膜脂類結構和功能發生變化，導致紅細胞膜流動性下降，紅細胞變形性降低。

綜上所述，我們認為糖尿病患者外周神經的血供障礙，導致了神經組織缺血缺氧、功能障礙，是導致糖尿病周圍神經病變發病重要機制，進一步去研究如何阻斷血供障礙致病的關鍵環節，可能會是今后研究防治糖尿病周圍神經病變的主要方向。

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