2型糖尿病外科治療的現狀與思考*

施 娟，陳佳慧，王崇樹△

(1.崇州市第二人民醫院，四川成都 611230;2.川北醫學院附屬醫院普外一科，四川南充 637000)

DM是嚴重危害人類健康的慢性疾病之一，我國現有大約9200萬DM患者，1.48億DM前期患者，超越印度成為全球DM患者最多的國家，且其發病率仍不斷增加，其中T2DM約占90%。當前DM以內科治療為主，但需終身用藥，不能達到根治，且易發生相關并發癥，致生活質量的下降和壽命的縮短。上世紀國外在回顧分析接受了減肥手術的肥胖癥患者的臨床資料時意外發現，其合并癥T2DM也得到了治愈或改善。受此啟示，外科界逐漸開展了專門針對T2DM的手術治療，取得了良好的療效。

1 手術方式

減肥手術方式主要包括非轉流型和轉流型兩大類。前者又稱限制型，包括垂直束帶胃成形術(VGB)、可調節胃束帶術(AGB)、袖狀胃切除術(SG)和胃球囊術(GBS)等;后者包括胃旁路術(GBP)、膽胰轉流術(BPD)、回腸轉位術(IT)等等。其中GBP和BPD兼限制型和轉流吸收不良型為一體，與單純限制型手術相比，減肥療效更顯著。BPD將大量消化液轉流至回腸末端，致食物的消化和吸收大大減少，因此其減肥效果優于GBP，但術后常會伴發嚴重的營養不良并發癥，現臨床上多已不再使用。GBP經過多年的臨床實踐改進，已成為美國肥胖癥手術治療的金標準和最流行的術式［1］。GBP是在近賁門部切斷胃體，形成近端胃小囊，再在距Treitz韌帶30-50cm處切斷空腸，遠端空腸與胃小囊吻合，近端空腸與距胃 -腸吻合口以遠50-150cm處空腸作端側吻合。另外也有部分醫院采用GBP演變術式，即:近賁門部切斷胃體形成近端胃小囊，距Treitz韌帶約40-100cm處提起空腸與殘胃吻合，空腸輸入袢與輸出袢作布朗吻合，布朗吻合口與胃-腸吻合口間輸出袢長度約60-100cm。

2 治療機制

GBP對T2DM的療效已被大量研究所證實，但其具體機制尚未被闡明，可能與以下因素有關:①飲食控制;②體重下降;③腸-胰島軸;④脂肪-胰島軸，等。

2.1 飲食控制、體重下降

術后患者的胃容積大大縮小，控制了飲食，減少了能量的攝入和吸收，體重的降低減輕了由脂肪堆積造成的胰島素抵抗(IR)，此二者可能在GBP降血糖的機制中起到了一定的作用。但研究發現，T2DM患者在GBP術后早期體重發生明顯改變之前，血糖已有顯著下降［2］，且在恢復正常飲食后血糖控制依然良好［3］，同時多種胃腸激素的分泌發生顯著變化［4］。由此可見，飲食控制和體重下降并非T2DM患者術后病情改善的主要原因。

2.2 腸-胰島軸

2.2.1 前腸假說與后腸假說:食物特別是碳水化合物可刺激胃腸道分泌某些激素，這些激素會促進胰島素(INS)的分泌和釋放，這種胃腸激素與INS分泌之間的關系被稱為“腸-胰島軸”。GBP術后食物不經遠端胃、十二指腸和上段空腸，未消化或部分消化的食物提早進入末段回腸。由此產生了腸-胰島軸的兩個主要假說:前腸假說與后腸假說。Pories等［2，5］認為前腸在食物的刺激下過多地產生了導致IR的激素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，而GBP手術對前腸的曠置避免了食物刺激引起的此類激素的分泌，從而改善IR。此即前腸假說。Rubino 等［6，7］在 T2DM GK 大鼠模型上的研究發現，無論是通過硅膠管將食物與十二指腸和上段空腸的粘膜隔離，還是通過手術曠置十二指腸和上段空腸，糖代謝均得到明顯改善。在十二指腸和上段空腸曠置術后再次手術使其復流，此時糖代謝又回到曠置術前的水平，說明前腸的曠置在GBP治療T2DM的機制中起著重要作用。后腸假說:GBP術后未完全消化的食物提早到達回腸，刺激此處的L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等激素增加［8］，起到降低血糖的作用。Patriti等［9］對T2DM GK大鼠施行IT術后發現，雖沒有切除、曠置或者短路十二指腸和上段空腸，但由于回腸的轉位，未完全消化的食物提早進入并刺激回腸，5個月后IT組的糖耐量和IR均較對照組有明顯改善。說明后腸假說在GBP治療T2DM的機制中亦十分重要。

2.2.2 術后胃腸激素的變化:GIP是由十二指腸和上段空腸的K細胞在食物的刺激下分泌的促胰島素激素，其過度分泌可致高胰島素血癥，繼而形成IR，GBP術后GIP水平明顯下降可提高胰島素敏感性。GLP-1由末段回腸L細胞在食物的刺激下分泌，它以血葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島β細胞分泌INS，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，進而降低血糖。有研究認為GLP-1是腸-胰島軸中控制T2DM最核心的介導因子［10］。Ghrelin是每餐前胃產生的促進食欲的激素，其通過增加下丘腦神經肽Y的表達，使人產生饑餓感和食欲;能直接拮抗INS介導的細胞內糖代謝，減少外周糖的利用［11］，阻止糖原合成［12］;此外它還能促進胃排空和胃腸蠕動［13］。術后 Ghrelin 水平顯著降低［14］，有助于降低血糖，這可能與手術曠置或切除了其大半分泌部位胃有關。Peptide YY(PYY)是由回腸末段L細胞餐后分泌和釋放(與GLP-1類似)，可抑制胃排空和胃腸蠕動，產生飽脹感，減少攝食量，從而減少營養吸收。術后PYY水平顯著升高，達到控制血糖的療效［15］。

2.3 脂肪-胰島軸:脂肪細胞是一種內分泌細胞，它能分泌多種因子，在能量代謝方面扮演著重要的角色。瘦素是脂肪細胞中過度表達的一種蛋白，其分泌入血，循環至下丘腦，通過它的受體作用于神經細胞，抑制食欲并刺激能量消耗［16］。DM或肥胖患者體內生成過多瘦素，以致形成瘦素抵抗。研究表明［17］，T2DM患者血清瘦素濃度顯著高于非DM對照組，提示T2DM患者存在高瘦素血癥，而其瘦素水平與INS敏感性呈顯著負相關，提示高瘦素血癥與IR相關。脂聯素是脂肪細胞分泌的又一重要激素，它通過增加脂肪酸的燃燒和能量的消耗，降低肌肉中甘油三酯的含量，改善TR［16］。有實驗研究顯示［18］，T2DM患者血清脂聯素水平明顯低于正常對照組，且與IR呈顯著負相關。徐定銀等人的動物實驗中［19］，GBP術后 T2DM大鼠的血清瘦素水平降低，脂聯素水平升高、IR改善，提示瘦素和脂聯素水平的變化可能在GBP治療T2DM的機制中發揮了重要作用。

3 手術指征

2011年在美國紐約召開的第二屆國際T2DM介入治療會上，國際糖尿病聯盟(IDF)發表立場聲明，對于采用藥物治療未達到推薦治療目標的T2DM肥胖患者，特別是同時患有其他嚴重致病因素的患者，減重手術是適當的治療方式。針對亞洲人群，對于BMI≥32.5 Kg/m2的T2DM患者，手術應當被接受;對于BMI 27.5-32.5 Kg/m2之間，且最佳藥物治療不能對其DM進行有效控制，特別是同時存在其他嚴重心血管疾病風險因素的患者，手術應被視為替代治療方案。

國內《手術治療糖尿病專家共識2011》中指出其手術指針:BMI≥35Kg/m2的有或無合并癥的T2DM亞裔人群，可考慮行減重手術;BMI 30-35 Kg/m2且有T2DM的亞裔人群，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合并癥時，尤其具有心血管疾病風險因素時，減重手術應是治療選擇之一;BMI 28-29.9 Kg/m2的亞裔人群，如果其合并T2DM并有向心性肥胖(女性腰圍＞85cm，男性＞90cm)且至少額外符合兩條代謝綜合征標準:高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇水平、高血壓，減重手術也可考慮為治療選擇之一。手術禁忌癥包括:濫用藥物或酒精成癮或患有難以控制的精神疾病的患者;對手術風險、益處、預期后果缺乏理解能力的患者;明確診斷為T1DM的患者;胰島 β細胞功能已基本喪失的T2DM患者;BMI＜28 Kg/m2且藥物治療或INS能滿意控制血糖的患者;合并其它疾病不能耐受手術者;妊娠DM和其它特殊類型DM暫不在外科治療的范圍之內。

4 圍手術期觀察指標及處理要點

圍手術期可通過觀察以下指標來明確患者的手術適應癥和禁忌癥，了解術后病情的緩解情況:空腹和餐后0.5h、1h、2h、3h的血糖、INS和 C 肽(CP)，糖化血紅蛋白(HbA1c)以及可能與此治療機制相關的激素水平，如GLP-1、GIP等等。根據檢測數據計算穩態模型胰島β細胞功能指數(HBCI){20×空腹血胰島素(Fins)/［空腹血糖(FPG)-3.5］}和IR指數(FPG×Fins/22.5)來評估術后基礎狀態下胰島分泌功能及IR的改善情況。并結合患者術后降糖藥物或INS的使用情況及其DM相關并發癥的緩解情況來觀察疾病的轉歸。

術前除常規胃腸術前準備外，還應進行上述檢測(葡萄糖耐量實驗、INS釋放實驗、C-P釋放實驗)、成人隱匿自身免疫糖尿病(LADA)實驗、心血管及腎功能檢查、眼底檢查、代謝狀態的評定以及血糖的控制等。

5 療效

IDF已確認減重手術是T2DM的有效治療措施之一，并能夠預防DM嚴重并發癥的發生。眾多研究結果也顯示，GBP能治愈或明顯改善T2DM，大量患者術后不需要任何干預措施而長期保持正常血糖，從而減少并發癥、提高生活質量、延長壽命、降低死亡率。Pories等［2］曾報道，GBP使病理性肥胖患者中82.9%(121/146)的T2DM患者和98.7%(150/152)的糖耐量受損(IGT)患者血糖、HbA1c和INS水平長期保持正常，而無需藥物治療或其它任何干預措施。Cummings等［10］回顧分析文獻報道的3568例接受了GBP治療的肥胖癥患者，其中合并T2DM和IGT的患者術后完全緩解率分別為82%-98%和100%。GBP不僅能控制T2DM患者的血糖，還能阻止肥胖癥和IGT進展為T2DM。McDonald等［20］在對接受了和未接受GBP治療的肥胖癥伴T2DM患者的長期隨訪中發現，手術徹底地控制了病態肥胖的合并癥，DM相關死亡率降低75%以上，對照組年死亡率為4.5%，而手術組僅1%，差異顯著(p＜0.0001)。國內張新國［21］于2004年最早報道GBP治愈肥胖性T2DM及其并發癥。后來他又報道了GBP治療22例非肥胖性T2DM患者，結果21例治愈(95.5%)、1例好轉［22］。近來李勛等人［23］報道了17例經GBP治療的T2DM患者，其中15例治愈(88.2%)，DM相關并發癥高血脂、高血壓及脂肪肝均獲不同程度緩解，總有效人數16人，總體有效率為94.1%。

6 問題與思考

雖然T2DM的外科治療取得了驚人的療效，有望改變T2DM不能被根治且病情呈進行性發展的現狀，可謂是一大突破，但仍有許多問題有待我們去思考和解決。在T2DM的外科治療療效方面，我國范圍內尚缺乏大樣本的統計學結果，而且臨床實踐中經手術治療的T2DM患者也并非都得到了痊愈，加之手術創傷、手術費用等，若療效不是很理想，勢必會導致患者的不理解。所以，術前務必與患者及家屬進行良好的溝通。GBP治療T2DM有術后胃癱、吻合口漏、吻合口出血、內疝、切口感染、營養不良等并發癥和一定的手術相關死亡率，所以此類手術應在條件和技術較成熟的醫院謹慎開展。

術后多種激素水平發生變化，它們是否都有助于T2DM的改善，會否是其中一種或幾種激素水平的改變在降低血糖的同時引起其它激素的改變，到底哪種或哪些激素起了始動作用。甚至會不會是手術的其它未知因素降低了血糖，而上述激素水平的變化只是一種繼發的現象。這些都需要進一步的研究。機制的闡明有助于對T2DM病理生理的正確認識，有助于手術方式的改進和療效的提高。

［1］ Santry HP，Gillen DL，Lauderdale DS.Trends in bariatric surgical procedures［J］.JAMA，2005，294(15):1909-1917

［2］ Pories WJ，Swanson MS，MacDonald KG，et al.Who would have thought it?An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus［J］.Ann Surg.1995，222(3):339-352

［3］ Lima J，Helena L，Oliveira S，et al.Rapid resolution of diabetes after gastric bypass［J］.Obes Surg，2005，15(3):448-449

［4］ Rubino F ，Gagner M ，Gentileschi P ，et al.The early effect of the Roux-en-Y gastric bypass on hormones involved in body weight regulation and glucose metabolism［J］.Ann Surg ，2004，240(2):236-242

［5］ Pories WJ，Albrecht RJ.Etiology of type II diabetes mellitus:role of the foregut［J］.World J Surg，2001，25(4):527-531

［6］ Rubino F，Marescaux J.Effect of duodenal-jejunal exclusion in a non-obese animal model of type 2 diabetes:a new perspective for an old disease［J］.Ann Surg，2004，239(1):1-11

［7］ Rubino F，Forgione A，Cummings DE，et al.The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes［J］.Ann Surg.，2006，244(5):741-749

［8］ Kral JG.Selection of patients for anti-obesity surgery［J］.Int J Obes Relat Metab Disord，2001，25(Suppl 1):S107-S112

［9］ Patriti A，Aisa MC，Annetti C，et al.How the hindgut can cure type 2 diabetes.Ileal transposition improves glucose metabolism and beta-cell function in Goto-kakizaki rats through an enhanced Proglucagon gene expression and L-cell number［J］.Surgery，2007，142(1):74-85

［10］ Cummings DE，Overduin J，Foster-Schubert KE.Gastric bypass for obesity:mechanisms of weight loss and diabetes resolution［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(6):2608-2615

［11］ le Roux CW，Aylwin SJ，Batterham RL，et al.Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state，facilitate weight loss，and improve metabolic parameters［J］.Ann Surg，2006，243(1):108-114

［12］ Whitson BA，Leslie DB，Kellogg TA，et al.Entero-endocrine changes after gastric bypass in diabetic and nondiabetic patients:a preliminary study［J］.J Surg Res，2007，141(1):31-39

［13］ Levin F，Edholm T，Schmidt PT，et al.Ghrelin stimulates gastric emptying and hunger in normal-weight humans［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(9):3296-3302

［14］ Tritos NA，Mun E，Bertkau A，et al.Serum ghrelin levels in response to glucose load in obese subjects post-gastric bypass surgery［J］.Obes Res，2003，11(8):919-924

［15］ Chan JL，Mun EC，Stoyneva V，et al.Peptide YY levels are elevated after gastric bypass surgery［J］.Obesity，2006，14(2):194-198

［16］ Zhao YF，Chen C.Regulation of pancreatic beta-cell function by adipocytes［J］.Sheng Li Xue Bao，2007，59(3):247-252

［17］張 諾，郝 瑩.2型糖尿病和肥胖患者瘦素與胰島素敏感性的關系［J］.中國誤診學雜志，2008，8(13):3053-3054

［18］陳金鋒，王雪琴，金 艷，等.血清脂聯素水平與2型糖尿病患者胰島β細胞功能的相關性［J］.江蘇醫藥，2011，37(6):663-665

［19］徐定銀，金 凱，錢建中.胃旁路轉流術對實驗性2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的影響［J］.中國現代醫生，2011，49(3):3-5

［20］ MacDonald KG Jr，Long SD，Swanson MS，et al.The gastric bypass operation reduces the progression and mortality of non-insulindependent diabetes mellitus［J］.J Gastrointest Surg，1997，1(3):213-220

［21］張新國，楊學軍.手術治療2型糖尿病的突破性進展.武警醫學，2004，15(12):883-884

［22］張新國，楊學軍，徐 紅，等.胃轉流手術治療2型糖尿病胰島素抵抗的臨床研究［J］.武警醫學，2007，18(4):309-310

［23］李 勛，魏壽江，沈 俊，等.胃轉流術治療2型糖尿病療效觀察——附17例報告［J］.川北醫學院學報，2011，26(1):14-15