糖尿病患者CVD管理的藥物治療

彼得

流行病學資料

全球2型糖尿病的流行率持續增加，至2030年，2型糖尿病患者的人數可能會達到36，600萬，而且這個數據還可能被低估了。肥胖、2型糖尿病和高血壓，使心血管事件的發生時間越來越早。糖尿病是重大的公共衛生問題，需要更積極的管理，包括其并發癥。

糖尿病并發癥中最威脅生命的當屬心血管疾病(CVD)，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的CVD相關死亡風險增加2～4倍。實際上，Doshi等進行的隊列分析結果顯示，糖尿病患者的CVD風險和全因死亡率最高。糖尿病增加CVD風險，可能涉及到多個因素，以及各種代謝因素。這些代謝因素包括：高血糖、不斷積累的晚期糖基化終末產物 (AGEs)、高水平的游離脂肪酸以及血脂異常，這些因素很容易就會導致內皮細胞功能紊亂，進而加速動脈粥樣硬化。

內皮細胞功能紊亂可導致血糖控制不佳。實際上，2型糖尿病患者在檢測出血糖控制不佳之前，內皮細胞受損也許就已經存在。這對于糖尿病患者很重要，因為，有幾項研究結果顯示，血糖控制不佳，特別當涉及到胰島素抵抗、血脂異常以及高血壓時，很容易發生急性心肌梗死（AMI）。此外，許多糖耐量減低和2型糖尿病的診斷，仍未使用目前WHO建議的診斷標準。這些資料強調，我們有必要改進篩查策略，因為，據ADA資料，美國現在有2，360萬糖尿病患者，其中約有25%的人未察覺自己有糖尿病。最近，一項研究結果顯示，2007年，在美國有約630萬成人未察覺自己有糖尿病，這將造成180億美元的經濟負擔。

改進篩查策略主要是為了，能夠檢出比目前多的糖耐量受損和2型糖尿病患者數量，并降低這些患者的CVD風險。對于已確定的危險群體，醫務人員應著手開始進行疾病的管理，措施很可能涉及到膳食結構干預、增加體育運動以及使用口服降糖藥。

篩查程序的第一階段，是選擇存在風險因素的群體，這些風險因素包括：年齡、BMI、存在合并癥、糖尿病家族史、糖耐量減低、種族、以及血糖檢測后的藥物治療。目前，評估血糖控制最常用的是FBG的檢測，因為它的可變性更小（和OGTT相比），更方便（和檢測HbA1c值相比）。研究發現，對于肥胖的2型糖尿病兒童，FBG和HbA1c的檢測具有良好的預測價值。當和CVD風險密切相關時，最好檢測HbA1c水平。

對于糖尿病患者，一些CVD風險因素可以進行適度“修正”，措施包括：①糖耐量減低獲得更早診斷，②適當采用一些治療方法。使用的逐步篩查程序包括：①風險得分，②任意血糖或空腹血糖的檢測，③HbA1c檢測或OGTT試驗，④適當的治療高血糖、高血壓以及血脂異常，以預防動脈粥樣硬化。

內皮細胞受損

血管內皮細胞是血管內外物質交換最初的物理障礙，因此，它經常第一個受到高血糖的影響。在健康人類，內皮細胞扮演了一個關鍵的角色，它可以通過分泌各種化學介質來調節血管的張力和血流。內皮細胞功能紊亂，在代謝綜合征和胰島素抵抗最早期就存在，也許還包括2型糖尿病最初發病的幾年。雖然，很難證明，糖尿病患者的內皮細胞功能紊亂和CVD之間存在一個因果關系，但是，篩查、檢測和治療內皮細胞功能紊亂，在理論上有許多健康的益處。較早確定內皮細胞功能紊亂至關重要，因為它先于動脈粥樣硬化出現。

在代謝綜合征、胰島素抵抗和2型糖尿病背景下，不斷累積的證據支持，CVD和內皮細胞功能紊亂之間可能存在相關性。最近，一項回顧性的研究結果表明，內皮細胞功能紊亂存在各種不同的機制。目前認為，在合并有動脈粥樣硬化的糖尿病患者，AGEs是內皮細胞功能紊亂的一個主要因素。這些AGEs最終可導致細胞不可逆的損傷。AGEs對內皮細胞的損傷，是由它們自身受體（RAGE）的相互作用以及不斷增加的氧化應激介導的。高血糖增加內源性自由基生產、增加氧化應激和蛋白激酶C的活性、抑制NO生產，最終可能會導致內皮細胞的損傷。高血糖可能還可導致內皮素-1的釋放，進而產生血管收縮、血管平滑肌細胞生長、血管重建加強，最終形成了促炎狀態。代謝綜合征和2型糖尿病的共同特征，外周胰島素抵抗，可能和高水平的游離脂肪酸以及血脂異常（低水平的HDL，小顆粒的LDL）相關。這些小微粒的LDL占據了血管壁，使氧化和致動脈粥樣硬化更容易。高水平的C-反應蛋白(CRP)與高胰島素血癥相關；通過抑制eNOS，進而導致血管生成受損和慢性局部缺血，高水平的CRP可能還和內皮細胞功能紊亂相關。血漿CRP水平也許可以用來預測胰島素抵抗和2型糖尿病的進展。

已確定，血管內皮細胞功能障礙在CVD發揮著中心作用，因此，內皮功能檢測，也許可以用作CVD的生物標志物。內皮細胞功能的檢測方法包括：①檢測細胞對血管活性藥物的反應，②檢測內皮依賴性血管舒張功能。雖然，內皮細胞功能評估最準確的是使用狀動脈內多普勒( ICD) 超聲技術，但是，使用最廣泛的是肱動脈超聲，因為后者是非侵入性的。在糖尿病患者，對于明確CVD風險和藥物治療后的益處，內皮細胞功能測試可能是一個有用的工具。

藥物治療方案

對于糖尿病患者的CVD管理，藥物干預的主要目標是：(1)維護內皮細胞的功能，治療高血糖，(2)對血脂異常和高血壓進行強化管理，血壓目標值為<130/80mmHg。

根據之前的討論，對于糖耐量減低、胰島素抵抗和2型糖尿病患者的CVD管理，藥物治療的關鍵一定是保持內皮細胞的功能。2型糖尿病患者的內皮細胞功能紊亂的主要因素很可能是高血糖，鑒于此，高血糖必須積極處理。除了保持血糖正常，臨床工作者必須也要重點處理血脂異常和高血壓，因為它們同樣容易導致內皮細胞功能紊亂。在2型糖尿病患者，僅僅進行藥物干預，而不進行生活方式/行為的干預（包括戒煙），不可能使CVD風險降到最低。實際上，有研究結果表明，結合行為方式的多因素干預，特別是對于2型糖尿病患者，可以降低全因死亡和CVD風險。

目前認為有6類藥能夠改善血管內皮細胞功能，同時對高血糖、高血脂和高血壓也有治療的效果；這6類藥物包括：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)、貝特類、RAS抑制劑、β阻滯劑、鈣通道阻滯劑和利尿藥。這里我們對相關資料進行了回顧，證實了這些藥物用于糖尿病患者的CVD管理，主要是在降低患者的氧化應激和對內皮細胞功能的保護。

他汀類

他汀類能有效抑制HMG-CoA還原酶，后者是膽固醇生物合成限速步驟中所需的酶。膽固醇生物合成產量降低，導致了肝臟LDL受體的表達代償性上調，以及肝臟LDL-C生產下降。大量的資料證明，他汀類可以降低LDL-C水平（幅度達到20%～35%）和循環甘油三酯水平，還可以使HDL-C水平適度增加。他汀類可以降低高膽固醇患者的膽固醇水平，進而使患者獲得預防冠心病以及減少局部缺血（可能會導致心率失常和其他嚴重的心臟問題）的益處。此外，他汀類可以降低非CHD患者的CHD風險。

除了可以降低血漿LDL-C水平之外，他汀類還有其他正面的健康益處。例如，阿托伐他汀（atorvastatin），無論降脂效力，已被證實可以降低C反應蛋白水平至少達30%，進而改善了血流介導的血管舒張功能或內皮依賴性血管舒張功能。

但是，這類藥對內皮細胞功能的影響，仍存在許多尚未解決的問題，建議進行進一步的研究。有些研究者認為，他汀類對糖尿病患者甚至還包括膽固醇水平正常的健康群體的內皮細胞功能有益。還有些研究者認為，是抗炎、抗血栓和抗氧化作用改善和重建了內皮細胞功能。相反，一些文獻資料顯示，他汀類對2型糖尿病患者的內皮細胞功能沒有治療作用，還有一些資料顯示，阿托伐他汀不能逆轉受損的內皮細胞功能。

貝特類

降脂藥物貝特類(gemfibrozil、fenofibrate、clofibrate和bezafibrate)作用于PPAR-α(包括肝臟、肌肉和脂肪組織)。此類藥物一般和他汀類聯合應用，能夠顯著降低循環甘油三酯和小密集LDL的水平，同時還增加循環HDL的水平，僅有輕微的橫紋肌溶解的風險。

除了降脂作用之外，貝特類還可以抑制載脂蛋白B100（已知LDLs可致動脈粥樣硬化，載脂蛋白B100是LDLs的關鍵組分）合成以及增加其清除率。這類藥物還可以增加胰島素的敏感性以及血流介導的血管舒張，降低C -反應蛋白的水平。Fenofibrate被證實可以上調基因eNOS（內皮型一氧化氮合酶）的表達，這至少可以部分解釋，它可以改善2型糖尿病患者的內皮細胞功能和延緩動脈粥樣硬化進展的原因。貝特類還可以降低氧化應激和炎癥，從而改善了內皮細胞功能。

RAS抑制劑

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）對保持正常的血壓至關重要。腎素是由腎小球中的入球小動脈上的近球細胞所分泌，在腎灌注壓下降的背景下，它激活血管緊張素原（無活性）生成血管緊張素Ⅰ。后者被ACE（血管緊張素轉換酶）在肺臟中降解成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ有較強的縮血管作用（可使血壓升高），能夠刺激腎上腺皮質分泌醛固酮，降低NO水平，最終導致血管內皮的損傷。在糖尿病患者，通過在多個水平抑制RAAS以控制血壓和降低由此導致的器官損傷，很常見；腎素直接抑制劑、ACEI和ARBs，都是利用了RAAS潛在機制的降壓藥。

低分子量的阿利吉侖（aliskiren）于2007年被FDA批準用于治療高血壓，是一種新型非肽類腎素抑制劑。它能夠有效的競爭性抑制蛋白酶，最終降低血漿腎素活性(PRA)和血管緊縮素I的水平；這至少部分解釋了該藥物的降壓作用。Aliskiren是一種具有高度親和力的水溶性腎素抑制劑，和同類的其他藥物比較，其口服制劑的作用時間較長，生物相容性也更好。與安慰劑比較，aliskiren (150mg和300mg，一天一次)可以使血壓顯著下降。已證明，在高血壓患者，Aliskiren降壓作用的效力和ACEI、ramipril以及ARBs（losartan、irbesartan和valsartan）等效。

ACEI可以降低血管緊縮素II的生產，降低外周胰島素抵抗，誘導血管舒張；但是和ARBs（也是抑制血管緊縮素II的生產）不同，它對心臟沒有反射性刺激。在糖尿病患者，ACEI和ARBs已被廣泛用于管理高血壓，而噻嗪類利尿劑的使用僅限于低劑量。實際上，ACEI和ARBs經常首先考慮用于合并有高血壓的糖尿病患者，尤其是較年輕的患者。

除了降壓作用之外，ACEI還能改善內皮依賴性的血管舒張。此外，ACEI還能增加內皮細胞對胰島素刺激的作用，以及上調脂聯素基因的表達。雖然它們可以降低外周胰島素抵抗，但是對C反應蛋白水平沒有影響。

用于管理糖尿病患者的高血壓藥物，ARBs安全有效。ARBs可用于治療糖尿病腎病、微量蛋白尿、代謝綜合征、心衰以及腦卒中預防。因為，此類藥物可以延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展、抑制血小板聚集以及預防心房纖維顫動。最近，有研究顯示，ARB類藥物irbesartan在降壓方面的效力高于同類的其他藥（losartan和valsartan），類似于ACEI，但副作用較低。雖然ARBs對內皮細胞的作用仍有很多爭議，但是這類藥物已被證明可以改善氧化應激和增加NO介導的血管舒張作用。

ACEI和ARBs都可以有效減少糖尿病的大血管和微血管并發癥，但是，對于合并有腎病的糖尿病患者，在降低全因死亡率方面，ACEI優于ARBs。有研究顯示，在合并有腎病的糖尿病患者，ACEI降低全因死亡率達20%；這部分可以歸因于CVD事件的降低；而相比之下，ARBs并沒有顯著降低此類人群的全因死亡率。一般不建議ACEI和ARB聯合使用，因為，和作用機制類似的聯合用藥相比，作用機制不同的聯合用藥的效果更好。此外，作用機制相似的2種藥物聯合使用時，副作用會比不同作用機制的聯合用藥時更嚴重。例如，使用2種RAS抑制劑，可能會導致血鉀升高，腎小球濾過率降低。雖然ACEI和ARB聯合用藥，和顯著降低的CVD原因死亡沒有相關性，但是會導致蛋白尿增加。

β阻滯劑

β阻滯劑用于治療高血壓已經有很長的歷史了；然而，目前的數據并不支持β阻滯劑可以作為一線用藥。β阻滯劑被證明能夠有效治療心房顫動和心室顫動，而這2種心率失常在糖尿病患者很常見。此外，此類藥物的幾種新藥(labetalol、carvedilol和nebivolol)顯示出了額外的健康益處，用作心血管治療藥物時更有優勢。這些藥物現在已被批準用于美國患者。對于CAD患者，β阻滯劑可以抗動脈粥樣硬化的潛力和降低C反應蛋白水平。對于β阻滯劑保護內皮細胞功能的作用，有大量的資料可查，結果顯示此類藥物在降低氧化應激和抗炎方面的效力并不一樣。例如，在高血壓患者，carvedilol抑制氧化應激和減少炎癥（通過檢測C反應蛋白水平）的效力優于propranolol，可能是由于carvedilol能夠阻斷2種（α和β）腎上腺素能受體。它對胰島素抵抗還能發揮有利作用。

在某些情況下，β阻滯劑可能是禁忌，因為它們可能會對糖尿病患者的血糖和血脂產生不利影響。β阻滯劑可以抵消低血糖即將發生時兒茶酚胺釋放的保護作用，并且增強外周組織的胰島素抵抗。有趣的是，能夠阻斷α和β腎上腺素能受體的carvedilol，可以增加血管舒張和胰島素敏感性。此外，不同于許多β阻滯劑，carvedilol對HbA1c水平沒有不利影響，并且還可以顯著降低微量蛋白尿。Nebivolol是一種新的β1受體阻斷劑，它可以增加NO介導的血管舒張，而此類別的另一種藥物metoprolol，可以導致血管收縮和增加胰島素抵抗。實際上，Nebivolol也許可以作為糖尿病患者的降壓藥，因為它有一個雙重機制，即，能夠高效阻滯β1受體和增加內皮細胞NO的生產。

鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑（又稱鈣拮抗藥）已被廣泛用于高血壓的治療，能夠抑制鈣離子進入心臟和血管的肌細胞（這些肌肉需要鈣離子才能收縮）。支持鈣通道阻滯劑對內皮細胞功能有有利影響的證據，仍存在矛盾；在動物模型，此類藥物可以降低氧化應激和增加內皮依賴性血管舒張作用。實際上，Amlodipine可能可以上調NO合酶基因的表達。有些研究結果表明，這類藥物可以增加內皮依賴性血管舒張作用，但是最近有更多的研究結果否認了這一結果。在高血壓患者，efonidipine（目前在美國還沒有被批準使用）的降壓效果和nifedipine非常相似,但是兩者比較，efonidipine對內皮細胞功能的益處更多。

利尿劑

顧名思義，利尿劑有利尿作用，但是此類藥物的降壓作用，獨立于它對血容量的作用。目前的指南建議使用廉價的噻嗪類利尿藥，可以單一用藥，也可以和其他類藥物聯合使用，并可以作為無并發癥高血壓的一線用藥。然而，2型糖尿病患者使用利尿藥管理高血壓，因為它對糖耐量的不利影響，一直被質疑了很長時間，尚沒有研究結果顯示利尿劑可以改善內皮細胞功能。因此，在過去的幾十年里，利尿劑的使用率一直在下降，在單獨使用利尿劑的基礎上，增加ACEI或ARBs，都可以降低或防止利尿劑單一用藥導致的糖代謝異常。這些利尿劑導致的糖代謝異常在代謝綜合征患者中最明顯。實際上，歐洲高血壓學會和歐洲心臟學會不再支持利尿劑用于代謝綜合征患者的高血壓管理。

聯合用藥

雖然目前的指南支持大多數無并發癥高血壓患者使用噻嗪類利尿劑，他們也承認，大多數高血壓患者會需要至少2種降壓藥來達到目標血壓值。已明確，2型糖尿病患者的強化治療，就減少非致命性CVD風險而言，聯合用藥最有效，并且，多因素治療是目前主要的治療策略。實際上，在糖尿病患者，雖然并不是所有的聯合用藥都有相似的療效，但是多因素治療可以降低CVD事件達53%。

包括他汀類的聯合用藥，降低CVD風險最有效。在膽固醇高的高血壓患者，和單一用藥相比，Simvastatin和ARB類藥物losartan聯合使用，可以更加顯著降低氧化應激和炎癥導致的損傷。此外，和單一用藥相比，聯合用藥可以增加胰島素敏感性和改善內皮細胞功能。在2型糖尿病患者，ramipril和他汀類聯合使用，對C反應蛋白水平和胰島素敏感性的益處相似。此外，在合并有高甘油三酯血癥的高血壓患者，和單一用藥相比，fenofibrate和ARB類藥物candesartan聯合使用，可以更顯著增加C反應蛋白水平和內皮細胞功能，更顯著減少炎癥。

一些最新臨床前數據開始公布aliskiren聯合ACEI或ARBs的降壓效果。有觀察結果顯示，在合并高血壓的糖尿病患者，和單一用藥相比，aliskiren聯合ramipril的降壓效果更好。和單一用藥相比，aliskiren聯合ramipril（高劑量）的降壓效果更為有效。

生活方式/行為干預

本次審查涉及的藥物治療是不可能成功的，除非保證部分患者進行了生活方式干預，例如，增加體育活動、減重和戒煙。這些干預措施是糖尿病患者CVD管理的關鍵所在；但是，不幸的是，即使進行每周2次、30分鐘/次的常規運動（可以使高血壓患者的CVD風險降低30%），都很少有人這樣做。

運動可以逆轉內皮細胞功能。此外，糖尿病患者吸煙，可導致外周動脈疾病風險增加。大量的資料表明，高纖維飲食對糖尿病患者有益；然而，一些其他營養的益處并不明顯。例如，已知，維生素C和維生素E聯合使用可以改善內皮細胞功能，但是當這2種維生素單獨攝入時，相關益處并沒有被觀察到。煙酸(維生素B3)可以促進小顆粒的LDLs轉換到正常大小的LDLs，并且還可以提高細胞外脂蛋白脂肪酶活力，但是它可能會使糖尿病患者的血糖升高。氨基酸和L-精氨酸對糖尿病患者的內皮細胞功能有利，并且還可以誘導腎臟血管的血管舒張。

未來展望

2型糖尿病在世界范圍內迅速蔓延，這可以歸咎于目前肥胖的流行、體育運動不足、以及高熱量高脂肪低纖維食物攝入過多，這個問題在不久的將來依然是主要的公共健康問題。為了減慢糖尿病的上升趨勢，多因素治療被證明最有效。這種方法運用的是預防性策略，重點在提高篩查技術，以生活方式/行為干預為基礎上進行聯合用藥（使用可以提高內皮細胞功能和NO生物利用度的藥物），以延緩動脈粥樣硬化和CVD的進展。此外，應對以內皮細胞功能和NO生物利用度為靶點的新藥進行調查研究。