抗凝治療在心血管疾病中的應用

魯蕭

血栓栓塞是許多心臟病的發病基礎，也是它們的重要并發癥。心臟病患者都有抗凝治療的指癥，而且目前需要進行抗凝治療的患者正在不斷增加。常用的抗凝劑有肝素和華法令。臨床上正在使用的還有幾種抗血栓和抗血小板制劑，包括氯吡格雷和糖蛋白(GP)IIa/IIIb受體拮抗劑。

半個多世紀以來，華法令一直是臨床上唯一可用的口服抗凝藥物。雖然其確實有效并且有廣泛的適應證，但這種藥物也明顯存在不足。所以，一種新型抗凝藥物的研制成為臨床上的迫切要求。

1 心血管疾病中發生栓塞和卒中的危險因素

抗凝治療前，應根據栓塞和卒中發生的危險程度對患者進行分類。這些危險因素包括：年齡、既往卒中史、高血壓、糖尿病、心衰等。對于老年或伴有危險因素者，盡早進行抗凝治療具有特殊意義。

2 肝素在抗凝治療中的應用

在心血管疾病中，肝素應用于不穩定型心絞痛(UA)及非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)的抗凝治療，ST段抬高性心肌梗死(STEMI)溶栓輔助抗凝治療，介入治療中和介入治療后的抗凝治療。

2.1 肝素抗凝治療用藥指導原則 普通肝素的主要監測指標是APTT。即APTT達到正常對照值的1.5～2.5倍。第一次APTT的測定在首次靜脈注射肝素后6 h進行。低分子肝素對臨床情況穩定、無并發癥的患者，按體重給藥時，不需要做監測。

2.2 肝素抗凝治療的副作用 對于肝素過量或危及生命的出血，肝素誘發的血小板減少癥，骨質疏松癥，皮膚損害。

3 華法令在抗凝治療中的應用

華法令對于心房纖顫，深靜脈血栓或肺栓塞，預防靜脈血栓栓塞，換瓣術后的抗凝治療具有重要意義。20世紀90年代初的多個大規模臨床實驗已經確立了華法令在抗凝治療中的地位。華法令明顯降低了高血栓栓塞性疾病患者的卒中發生率，提高了患者的生命質量。

3.1 華法令抗凝治療用藥指導原則和合理強度 高血栓栓塞風險患者除有明顯出血風險外，均應接受華法令抗凝治療。華法令抗凝治療的目標應使國際標準化比率(INR)達到2.0～3.0。因為＜2.0卒中危險性明顯增加;＞3.0血危險性增出加;＞4.0則危險性急劇增加。

3.2 華法令抗凝治療的局限性

3.2.1 治療窗窄：劑量過大，出血危險性增加;劑量不足，不能發揮良好抗凝效果且栓塞危險性增加。

3.2.2 需要較頻繁的血液監測，并根據其結果調整劑量，增加了患者思想和經濟上的負擔。

3.2.3 與多種食物(包括乙醇)或藥物間存在相互作用，可加大或減少華法令的抗凝強度，造成劑量反應關系的無法預測。

3.2.4 起效慢，半衰期長。故急性情況時需與其他抗凝藥物如肝素重疊使用，需停藥時藥物作用消失緩慢，這些大大影響了臨床應用。

3.3 華法令抗凝治療的并發癥

3.3.1 出血 分為輕微出血(包括皮膚出血點、鼻出血和血尿)和嚴重出血(包括胃腸道出血和顱內出血)。其主要影響因素是抗凝強度和抗凝時間。

3.3.2 其他不良反應 皮膚壞死，其發生率低。也可出現在蛋白C或S缺乏的患者。常發生在起始3～8 d。只要從小劑量開始服用華法令，多可預防其發生。

3.4 華法令出血的處理

3.4.1 停用華法令;

3.4.2 輸新鮮血漿200～400 ml．

3.4.3 需用維生素K1拮抗。

4 新藥ximelagatran(希美加群)

華法令由于上述缺點在心血管疾病的應用受到了一定限制，而新藥ximelagatran.避免了華法令的許多缺點，正受到越來越多的關注。ximelagatran是目前國外已研制出新型抗凝藥物-直接凝血酶抑制劑，于2004年6月在德國首次上市，其第一個適應證為：在擇期進行的髖關節或膝關節置換術中用于預防靜脈血栓栓塞事件的發生，其他的適應證正在審批中。

4.1 ximelagatran的藥理學特點 Ximelagatran口服經胃腸道吸收后，迅速轉化為活性形式即美拉加群。美拉加群是凝血酶活性位點的競爭性抑制劑，可直接競爭性抑制游離的及與血凝塊結合的凝血酶，其作用是可逆的。Ximelagatran口服吸收生物利用度高，服藥后2～3 h便可達到血漿最高濃度，血漿半衰期平均為3 h，并且不受患者體重、年齡、性別或種族的影響。除紅霉素可增加其兩倍吸收外(但出血危險性并未因此增高)。無藥物及食物間相互作用。故無需進行血液監測和劑量調整。

4.2 Ximelagatran的應用前景 系列研究已經證實，固定劑量的 Ximelagatran(36 mg.2次/d)與調整劑量的華法令(INR2.0～3.0)預防全身性栓塞事件同樣有效，但出血總發生率Ximelagatran低于華法令，這體現了Ximelagatran在抗凝治療中的優越性ACCP指南以1A證據提出：對于合并靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的內科患者，包括心肌梗死、缺血性腦卒中、癌癥、長期臥床、心衰或嚴重肺疾病，均應預防性應用低分子肝素。低分子肝素在指南中的地位不斷升高。研究薈萃分析顯示，綜合有效性和安全性后，低分子肝素優于普通肝素。對于接受(GP)IIa/IIIb受體拮抗劑治療的中高危NSTE ACS患者，推薦使用低分子肝素抗凝治療，而不是普通肝素。接受PCI的UA或NSTEMI患者可使用低分子肝素取代普通肝素。接受PCI的STEMI患者，也可考慮使用低分子肝素取代普通肝素。

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［2］張慧敏，蓋曉波．非瓣膜性心房顫動的抗凝治療進展．心血管康復醫學雜志，2006，15(4)：203-205．

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