順鉑、環(huán)磷酰胺交替腹腔熱灌注治療癌性積液21例療效觀察

葉歐江 李曉琳

癌性腹腔積液是腹、盆腔惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是晚期癌癥患者的主要致死原因之一，至今仍無(wú)有效治療方法。此類患者腫瘤臨床分期已屬晚期且多伴有局部和(或)遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此提高生存質(zhì)量是治療的主要目的，也是目前要解決的的主要問(wèn)題。

腹腔化療(IPC)是將化療藥物直接注入腹腔的一種治療手段，可抑制或殺滅播散的腫瘤細(xì)胞。由于注入腹腔的藥物通過(guò)門靜脈吸收入肝代謝，故進(jìn)入體循環(huán)少，引起全身不良反應(yīng)也小。而腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒?IPIC)是溫?zé)岑煼ê突熛嘟Y(jié)合的產(chǎn)物，溫?zé)岢茐哪[瘤血管、影響腫瘤細(xì)胞增殖之外，還能增加腫瘤細(xì)胞通透性，增強(qiáng)藥物與靶分子的反應(yīng)率抑制腫瘤細(xì)胞損傷的修復(fù)。國(guó)外Fortner等，于1980年首先進(jìn)行大鼠腹腔內(nèi)溫?zé)峄煹膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)，Koga等首次將該法引入臨床治療腹腔癌性積液，而后Fujimura等應(yīng)用持續(xù)性腹腔化療(CHPP)一預(yù)防胃腸道癌的腹膜播種。采用順鉑與環(huán)磷酰胺交替給藥，是因?yàn)槎呗?lián)合給藥，一方面可以聯(lián)合給藥，增進(jìn)療效，另一方面，可以減少耐藥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年1月至2009年12月在我院收治的惡性腹腔積液患者21例，胃癌4例，結(jié)直腸癌5例，胰腺癌3例，原發(fā)性肝癌3例，肝轉(zhuǎn)移癌4例，卵巢癌2例);男12例，女9例，年齡37～72歲，中位年齡61歲。

將所有病例分為兩組。治療組15例：胃癌3例，結(jié)直腸癌3例，胰腺癌3例，原發(fā)性肝癌1例，肝轉(zhuǎn)移癌3例，卵巢癌2例);男9例，女6例。對(duì)照組6例：胃癌1例，結(jié)直腸癌2例，原發(fā)性肝癌2例，肝轉(zhuǎn)移癌1例)。男4例，女2例。按UICC分期法臨床分為IV期。全部病例均經(jīng)病理證實(shí)及腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，符合癌性積液診斷標(biāo)準(zhǔn)。卡氏評(píng)分6O分以上。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組 順鉑、環(huán)磷酰胺交替腹腔灌洗方案：順鉑30 mg/次，1 次/周，d1、3、5 次，環(huán)磷酰胺 400 mg/次，1 次/周，d2、4、6次，二者交替進(jìn)行。均加入42℃生理鹽水1500 ml中，緩慢腹腔灌注。共給予4～6次。對(duì)照組：環(huán)磷酰胺400 mg/次，2次/周，共4～6次。均加入42℃生理鹽水1500 ml中，緩慢腹腔灌注。在彩超定位下，避開(kāi)腸管和腫瘤，在腹腔兩側(cè)范圍內(nèi)經(jīng)彩超引導(dǎo)確定穿刺點(diǎn)，采用中心靜脈穿刺導(dǎo)管行腹腔穿刺。穿刺成功后，引流腹腔內(nèi)積液，可行腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)及病理細(xì)胞檢測(cè)，常規(guī)、生化檢測(cè)。按腹腔穿刺術(shù)要求，放出腹腔內(nèi)積液量第一次不超過(guò)1000 ml。第二次以后，盡可能放出腹腔內(nèi)積液;將生理鹽水加熱至42℃(恒溫水浴)，腹腔注射順鉑30 mg(交替給予環(huán)磷酰胺400 mg)，液體流速控制在180～220 ml/min，持續(xù)循環(huán)熱灌注化療1 h，灌注后留置24 h，然后排液。灌注過(guò)程中，灌注量以患者無(wú)腹脹感為宜，最后腹腔注射地塞米松10 mg、利多卡因50 mg。

1.2.2 對(duì)照組 給予環(huán)磷酰胺腹腔灌注治療。環(huán)磷酰胺400 mg/次+生理鹽水50 ml，2次/周，共給予4～6次，腹腔灌注。

支持治療：治療過(guò)程中，患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化道癥狀。經(jīng)給予對(duì)癥處理(止吐治療)，癥狀均明顯緩解。

1.3 觀察指標(biāo)：

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 參照WHO不可評(píng)價(jià)病灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：腹水消失并持續(xù)4周以上;部分緩解(PR)：腹水減少50%以上并持續(xù)4周以上;穩(wěn)定(NC)：腹水減少不足50%或增加小于25%至少以上，持續(xù)4周;無(wú)效(PD)：腹水增加20%，癥狀加重。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)100%。并在評(píng)價(jià)療效4周后復(fù)查腫瘤標(biāo)記物、LDH等指標(biāo)，確認(rèn)療效。

1.3.2 不良反應(yīng)觀察 按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒性反應(yīng)觀察，分為Ⅰ～Ⅳ度。治療開(kāi)始后每周檢測(cè)血常規(guī)，每周檢測(cè)肝、腎功能、心電圖。每療程檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物(CEA或 CA-125等)、β2-MG，LDH、腹部彩超等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量比較用t檢驗(yàn)(計(jì)量資料)，比較用χ2檢驗(yàn)(計(jì)數(shù)資料)。生存質(zhì)量比較(分?jǐn)?shù))用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，全部數(shù)據(jù)分析在SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件上進(jìn)行。以P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 治療組 CR 66.67%(10/15)，達(dá)到 CR需 1～2月;PR 20%(3/15)，總有效率86.67%;NC 0.67%(1/15);PD 0.67%(1/15)。

2.1.2 對(duì)照組 CR 33.3%(2/6);PR 16.67%(1/6);NC 33.3%(2/6);PD 16.67%。

2.2 腫瘤標(biāo)記物檢測(cè) 患者血漿 CEA、CA199、CA125及LDH升高的20例患者治療結(jié)束后，相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) LDH平均值為(305±87)IU/L。與治療前相比下降顯著(χ2=2.354，P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 主要為骨髓抑制。白細(xì)胞減少的發(fā)生率為100%，其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少占25%(3/12)。血小板減少的發(fā)生率為 75%(8/12)，其 中Ⅲ ～Ⅳ度血小板減少占15.5%(2/12)。一般發(fā)生于治療后7～14 d。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎和脫發(fā)。肝、腎、心功能損害輕微，部分患者白蛋白降低明顯。

3 討論

腹腔化療(IPC)是將化療藥物直接注入腹腔的一種治療手段，可抑制或殺滅播散的腫瘤細(xì)胞，有其明顯的優(yōu)勢(shì)：①具有局部灌洗沖刷作用：可以清楚脫落癌細(xì)胞，防止癌栓形成，降低復(fù)發(fā)。②有明顯的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)：能較長(zhǎng)時(shí)間維持腹腔內(nèi)藥物濃度，達(dá)到較好殺傷腫瘤細(xì)胞并降低全身反應(yīng)的作用。由于注入腹腔的藥物通過(guò)門靜脈吸收入肝代謝，故進(jìn)入體循環(huán)少，引起全身不良反應(yīng)也小。③有腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。④腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒?IPIC)是溫?zé)岑煼ê突熛嘟Y(jié)合的產(chǎn)物，溫?zé)岢茐哪[瘤血管、影響腫瘤細(xì)胞增之外，還能增加腫瘤細(xì)胞通透性，增強(qiáng)藥物與靶分子的反應(yīng)率抑制腫瘤細(xì)胞損傷的修復(fù)。

我們通過(guò)改進(jìn)腹腔單一藥物化療的治療手段，同時(shí)，結(jié)合腹腔溫?zé)峁嘧⒅委煟谔岣吒骨粶責(zé)峁嘧⒒熤委煱┬苑e液的療效的同時(shí)，不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加。明顯改善了晚期腫瘤患者的治療效果，改善生存質(zhì)量。因此，提示我們，可以通過(guò)優(yōu)化用藥方案;提高藥物的穿透性，并避免穿透性提高對(duì)器官功能的影響;聯(lián)合全身化療或其他給藥途徑，以作用于所有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位;預(yù)防和減少并發(fā)癥，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)IPIC對(duì)腹腔積液患者的生存率和總生存時(shí)間的影響。隨著腹腔熱灌注化療技術(shù)的不斷成熟，這種方法在癌性腹腔積液的治療中將有更廣闊的前景。