聯苯芐唑的臨床應用與不良反應研究進展

盧秋桃 蘇玉珠 陳偉蘭

聯苯芐唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世紀七十年代德國拜耳(Bayer)公司開發的一種不含鹵素的咪唑類廣譜抗真菌藥物［1］，1979 年開始應用于臨床［2］，具有抗菌譜廣和抗菌作用力強的特點，備受人們關注。本文在查閱近二十年來聯苯芐唑相關文獻的基礎上，就其臨床研究進展及不良反應報道作一綜述。

1 藥物作用機制

聯苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物，化學式為( ±)1-(α-聯苯-4-基芐基)-1H-咪唑［3］，研究發現，聯苯芐唑的抗菌作用機制主要是阻斷真菌細胞膜的生物合成的兩個環節，一個環節是阻斷羥甲基戊二酸輔酶A(HMG CoA)轉換成甲羥戊酸過程，另一個環節則是阻斷2，4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2，4-methylene dihydrolanosterol)轉化為脫甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，從而雙重抑制麥角甾醇的合成，使真菌細胞膜受損，促使真菌細胞內放出鉀離子和無機磷酸，使細胞外液增高最終導致真菌細胞死亡［4］。通過以上環節的雙重抑制作用，使聯苯芐唑的抗菌力強于一般的咪唑類抗真菌藥物。

2 臨床應用

2.1 治療淺表性皮膚真菌感染 聯苯芐唑是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，對淺部真菌的MIC值(最小抑菌濃度，Minimum inhibitory concentration)較低，并具有較強的親脂性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質層與皮膚細胞緊密結合，形成貯庫，因此在去除藥物后仍有較長時間的穩態釋藥過程，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨特的優勢［5］。我國最早于1990年見關于聯苯芐唑用于抑制皮膚真菌感染的研究報道。羅東輝等［2］采集了100株臨床常見的真菌，并對其作了聯苯芐唑的MIC測定，實驗表明這些菌株對聯苯芐唑普遍敏感，其中 79% 的菌株 MIC≤4 μg/ml。Mohr CP［6］對應用不同劑型聯苯芐唑治療9406例皮膚真菌病的療效進行統計，研究結果表明，聯苯芐唑的各種劑型治療皮膚真菌病、花斑癬、紅癬及耳真菌病，均可獲得極好的臨床效果和真菌學治愈率，并且聯苯芐唑凝膠劑和乳劑在臨床上顯示出顯著和持久的療效。

聯苯芐唑與其他抗菌藥聯合治療淺表性皮膚真菌感染，發揮協同作用，臨床效果顯著。1993年，韋峰杰［7］首次應用黃連素與聯苯芐唑霜聯合治療足癬，結果發現聯合用藥組治愈率達91.1%，明顯高于單純使用聯苯芐唑治療78.6%的治愈率。2007年，張濤［8］創造性地采用1%聯苯芐唑霜與液氮聯合治療體股癬，結果41例門診患者總有效率股癬為100%，體癬為92.9%。

2.2 治療泌尿系統感染疾病 聯苯芐唑不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發現耐藥性的抗真菌藥，因此聯苯芐唑被廣泛的應用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統感染疾病的臨床治療中。1998年，辛林林等［9］首次報道采用1%聯苯芐唑霜治療念珠菌性包皮龜頭炎，治愈率達90%。2000年，李江林等［10］首次采用聯苯芐唑與伊曲康唑聯合使用治療念珠菌性陰道炎，結果總有效率高達98%。隨后，國內先后有人報道使用聯苯芐唑治療真菌性龜頭炎、霉菌性外陰陰道炎、真菌性陰莖頭炎等泌尿系統感染疾病。2011年，張海民等［11］首次采用中西醫結合療法，聯苯芐唑陰道片與中藥湯劑聯合使用，治療嚴重的外陰陰道假絲酵母菌病，治療總有效率達79.6%，在患者的病原體消除率、外陰癥狀改善、焦慮情況改善等方面，中西醫聯合治療組均明顯優于聯苯芐唑對照組。

2.3 治療脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代謝、內分泌、飲食和環境等因素的改變造成皮脂腺分泌異常、皮脂成分改變與機體特異性免疫功能低下，使原存在于皮膚上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤瘡棒狀桿菌大量生長繁殖侵犯皮膚所致［12］。1997年，陳可［13］首次在國內報道使用聯苯芐唑治療脂溢性皮炎。2001年，成于珈等［14］比較1%聯苯芐唑霜與7%硫磺霜治療面部脂溢性皮炎的療效，結果1%聯苯芐唑霜治愈率達75%，明顯高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，張晚霞等［15］報道采用1%聯苯芐唑霜和5%硫磺霜聯合治療脂溢性皮炎，治愈率達79.7%。

2.4 治療其他真菌感染疾病 2000年，徐剛等［16］探討聯苯芐唑治療銀屑病的效果，首次發現糠秕孢子菌和白念珠菌在銀屑病的發病和加重過程中起一定作用，同時發現聯苯芐唑霜是治療銀屑病的較好的藥物之一。2006年，黃茂芳等［17］首次報道5%過氧苯甲酰凝膠聯合1%聯苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡并發馬拉色菌感染，治愈率達93.75%。2010年，劉鑫國等［18］首次報道采用聯苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎，治愈率達79.88%，總有效率達100%。

3 不良反應

聯苯芐唑屬于低毒或基本無毒藥物，臨床使用的安全系數較大，國外學者進行了大量的實驗研究工作。清水康資等［19］報道小鼠口服和皮下注射聯苯芐唑的半數致死量(LD50)分別為6.587 g/kg和 ＞15.0 g/kg。1992年，王建國等［20］進行聯苯芐唑的臨床前毒理試驗，給豚鼠和家兔的正常或破損感染皮膚分別涂敷不同劑量、不同濃度的聯苯芐唑制劑后均無明顯刺激作用，病理組織學檢查局部皮膚及全身各主要臟器均未見病理性損傷。正常人局部皮膚涂敷3%以下濃度的聯苯芐唑制劑未出現紅斑及自覺不適癥狀。2000年，曾抗等［21］使用聯苯芐唑與鹽酸特比萘芬聯合治療幼兒頭癬18例，所有患兒均未訴不適感，亦無過敏性皮疹或局部刺激征象出現，證明聯苯芐唑臨床使用是安全的。

然而，國內也有少量不良反應報道。李林峰等［22］、劉勁松等［23］先后報道聯苯芐唑可引起接觸性皮炎;楊祖珍［24］報道外用聯苯芐唑致支氣管哮喘復發，李堯賓［25］報道外用聯苯芐唑霜可致性功能障礙。但從總體來說，聯苯芐唑發生不良反應的概率仍然較少，安全系數較高。

4 前景及展望

聯苯芐唑作為一種廣譜抗真菌藥，能通過多種途徑抑制、殺滅真菌，具有高效的殺菌作用，臨床時常制成乳膏、凝膠、溶液、栓劑等劑型使用。而且在停止用藥后，聯苯芐唑在組織內仍能維持高水平的藥物濃度并維持相當長時間，并且安全可靠，不產生耐藥性，不良反應發生率低，故聯苯芐唑現已被制成多種制劑，廣泛用于真菌感染的治療。據《醫藥經濟報》對全國19個重點樣品城市的抗真菌皮膚病外用藥市場份額的統計，聯苯芐唑僅占5.50%的市場份額，排行第四，遠少于酮康唑、咪康唑等同屬咪唑類的抗真菌藥。由此可見，聯苯芐唑是非常值得廣大醫務工作者及科研人員繼續深入研究，并隨著聯苯芐唑的藥物聯用方法在不斷豐富，聯苯卡唑在臨床上仍有進一步推廣和發展的空間。

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