缺血性修飾白蛋白及其在運動科學中的研究進展

黃傳業 聶金雷 田野

1 上海體育學院運動科學學院（上海 200438）

2 澳門理工學院體育暨運動高等學校

3 國家體育總局體育科學研究所

缺血性修飾白蛋白（Ischemia-modified albumin，IMA）是血液中白蛋白流經缺血組織修飾后形成的[1]。臨床研究報道，患者發生急性心肌缺血后3 h以內，IMA水平便明顯增高，心肌肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）并無明顯變化；而cTn、CK-MB在心肌缺血發生后6 h才出現升高趨勢[2，3]。另外，IMA單獨用于急性冠脈綜合征（ACS）診斷的敏感性為82%，約為cTn的4倍、心電圖（ECG）的2倍，而聯合使用IMA、cTn和ECG診斷ACS的敏感性將提高到95%[4]。因此，IMA能更早地反映心肌缺血情況[1，5]，作為心臟標志物，IMA具有廣闊的應用前景。近些年，IMA逐漸受到了運動醫學界的關注，國內外學者主要圍繞運動中IMA的來源、運動引起IMA形成的機制以及IMA在運動中的應用價值等問題進行一些探索性的研究，但研究結果報道不一。本文就IMA在運動領域的研究動態做一綜述，并對今后IMA在運動科學中的研究方向做一展望。

1 缺血性修飾白蛋白的生物學概述

正常情況下，白蛋白氨基末端與鈷（Co2+）、銅（Cu2+）等過渡金屬緊密結合。當機體處于缺血情況時，白蛋白N端氨基酸序列（N-Asp-Ala-His-Lys） 結合過渡金屬離子的能力降低，形成IMA[6]。在臨床上，常用二硫蘇糖醇（DTT）與游離鈷發生顏色反應，通過分析儀檢測顏色反應物，定量測量鈷離子的濃度，從而間接地反映IMA水平。這也是“白蛋白-鈷結合測試（ACB test）”測量IMA水平的基本原理。但是，關于IMA產生的確切機制以及生物學意義目前仍不清晰。

1.1 IMA產生機制

不少研究試圖探究IMA產生的機制。多數學者認為，IMA的形成可能與氧化應激有關[7-9]。Roy等[10]的體外（vitro）研究發現，羥自由基（·OH） 通過降低白蛋白N端氨基酸與過渡金屬的結合能力，引起IMA水平升高。而當硫醇丙酰甘氨酸（MPG）與·OH同時存在時，IMA生成量明顯減少，這可能由于MPG作為一種·OH清除劑，有效地清除·OH所致。此外，僅H2O2和·O2-存在情況下，IMA水平并無顯著性變化，說明H2O2和·O2-本身并無毒性，不會引起IMA生成；但它們是高活潑性·OH的重要來源。因此，Roy等認為，活性氧，尤其是·OH使白蛋白N端氨基酸序列發生改變，從而形成 IMA[10]。

Dominguez-Rodriguez等[11]發現，褪黑激素（Melatonin）水平與IMA呈負相關（r = -0.4～-0.6， P < 0.05）；褪黑激素能上調抗氧化酶，并且能下調促氧化酶和促炎癥反應酶活性，對羥自由基（·OH） 有清除作用[12]；褪黑激素還能作用于線粒體呼吸鏈水平，降低電子漏和自由基產生[13]。另外，在Kazanis等[14]的研究中，經冠狀動脈造影確診的冠狀動脈疾病（CAD）患者的IMA水平高于健康人，而總體抗氧化狀態（TAS）低于健康人，并且患者的TAS與IMA水平呈負相關（r = -0.6～-0.8， P < 0.01）。人體實驗中，抗氧化能力的強弱與IMA的負相關關系進一步提示了IMA形成與氧化應激有關。

但是，迄今為止，尚無可信的直接證據說明IMA產生的機制。氧化應激是否是造成IMA形成的原因，還有待進一步研究。特別是運動中活性氧生成增多，給探索IMA產生機制帶來了更大的挑戰。

1.2 IMA產生的生理學意義

研究學者一直在探索IMA形成的生理學意義。在正常人體內， IMA 只占正常白蛋白的1～2%，當心肌發生缺血時，IMA 將達到正常白蛋白的6～8%[15]。臨床認為，IMA升高反映了心肌缺血發生[15]。但是，隨著后續研究的逐漸開展，特別是發現運動后IMA水平亦有改變后，研究者對IMA的形成有了更為深入的認識。

近幾年，Dominguez-Rodriguez和Kazanis等研究[11，14]發現，氧化應激程度越高，IMA水平就越高。研究結果似乎支持了這樣的觀點：IMA產生可能是機體對氧化應激的一種反應[16]。還有研究報道，IMA的產生是一種缺血內源性應答機制，是有效保護組織、降低缺血性損傷的一種表現[14，16]。這種應答反應機制與缺氧誘導因子-1α （HIF-1α）介導的信號傳導通路有關[16]。HIF-1α在正常氧環境下極不穩定，易被蛋白酶降解，但是在低氧環境中，HIF-1α處于相對穩定狀態，其與DNA基因組靶序列結合，并調節血管再生生長因子、細胞活素、細胞促凋亡蛋白等編碼基因的表達，產生缺氧樣反應（hypoxia-like responses）以適應缺血缺氧刺激。當機體缺血缺氧時，白蛋白與鈷的結合能力降低，血漿中具有生物活性的游離鈷以及IMA形成便會增多。鈷能促進HIF-1α激活信息傳導通路，誘導血管再生生長因子等活性物質基因表達增強，使組織對缺血缺氧產生適應性改變，避免或降低組織缺血造成的損傷[14]。

2 運動與缺血性修飾白蛋白

關于運動對IMA的影響許多學者做了相關研究。臨床報道，心血管疾病患者心肌發生缺血后數分鐘，IMA水平明顯升高[15]。然而，近年多項研究表明，運動對IMA影響是有差別的，表現為暫時性下降、暫時升高或不變。

2.1 臨床運動應激后IMA的變化

在Sbarouni等人[17]的研究中，40名冠狀動脈疾病患者（年齡59±9歲）進行運動平板應激試驗（Bruce方案），患者（包括出現心肌缺血癥狀的患者）運動極限時的IMA明顯低于運動前水平（P< 0.05），而運動后1 h恢復到運動前水平（P > 0.05）。另有研究報道，52名疑似缺血性心臟病患者進行自行車運動后，可逆性心肌缺血再灌注損傷患者運動后18 min時的IMA水平暫時性下降（P < 0.01）；而運動后4 h，IMA水平顯著高于運動前水平[18]。這兩項研究結果頗具一致性，均發現心肌缺血患者運動后IMA下降，這與早期臨床研究結果[15]存在分歧。另外，Van der Zee等[19]觀察了38名胸痛疑似冠狀動脈疾病患者運動后IMA變化特征，結果也發現，發生與未發生心肌缺血的兩組患者，在運動極限時的IMA水平均明顯低于基礎水平，并且在運動后1 h恢復。值得關注的是，兩組被試者IMA水平伴隨時間變化特征（運動前，運動極限時，運動后1、2、3、4、5、6 h）呈現相似性。上述研究結果表明，運動會影響IMA水平改變，在運動條件下，IMA似乎并不能完全反映心肌缺血情況。研究者們推測，其它組織缺血缺氧也可能誘發IMA產生。

為了進一步探索運動中IMA的來源，Roy等[20]讓 23名具有典型跛行和周圍血管疾病的男性患者進行運動平板應激試驗，以誘發腿部缺血。發現運動后的 IMA水平顯著低于運動前水平（P < 0.01），而運動后1 h基本恢復（P > 0.05）。在兩項骨骼肌缺血模型的研究中[21，22]，研究者觀察了骨骼肌在缺血情況下運動后IMA的變化情況。Zapico-Mu?iz等[21]采用血壓計袖帶充氣加壓以阻斷肱動脈血流造成10名健康被試者前臂缺血，讓被試者用最大力量做手抓握及放松動作，持續1 min。分別于袖帶松開后1、3、5、10、15、30 min取血樣測量IMA值，結果發現運動后1、3、5 min IMA水平顯著降低 （P < 0.05），隨后逐漸恢復。然而，Falkensammer等的研究卻得出相反的結論，該研究在10名健康男子大腿部采用血壓袖帶逐漸加壓方法，誘發右腿缺血，同時被試者完成踏車運動應激試驗，在袖帶放氣后5 min內IMA水平顯著升高，30 min內恢復[22]。何種原因造成了兩項研究結果之差異尚不清楚。

上述研究提示，IMA在診斷心肌缺血方面缺乏特異性，除了心肌缺血，骨骼肌缺血也可能引起IMA變化。推測在局部或全身缺血缺氧的情況下，如器官特異性或彌散性缺血損傷，可能引起IMA水平改變；運動后IMA水平變化可能是運動引起機體局部或全身缺血缺氧造成的。但這個推測需要更多的研究證實。

2.2 一次急性運動后IMA的變化

目前，有關運動訓練對運動員和健康人IMA影響的研究尚不多見。Apple等[7]發現，19名馬拉松運動員（男7名，女12名，年齡26～53歲）馬拉松運動后即刻IMA值輕度下降；運動后24～48 h IMA水平明顯升高（P < 0.01），且較運動前和運動后即刻均有顯著性差異（P < 0.01）。研究同時發現，運動后即刻心肌肌鈣蛋白T與I（cTnT與cTnI）以及心肌肌紅蛋白也暫時性升高，運動后24～48 h恢復正常。另一項研究中[23]，14名馬拉松運動員（男13名，女1名，年齡29 ± 5歲）運動后即刻和運動后1 h，IMA水平均比運動前明顯降低（P < 0.05）。運動后24 h的IMA水平略高于運動前，但無統計學意義（P > 0.05）。該研究還發現，cTnT和腦鈉肽前體（ProBNP）暫時性升高，提示心臟出現可逆性損傷和暫時性功能紊亂，但IMA水平變化與cTnT、ProBNP并無相關關系（P > 0.05）。

上述研究表明，長時間耐力運動后IMA變化呈雙時相特征，即運動后即刻IMA水平下降，運動后24～48 h恢復至運動前水平。Shave等[24]的研究也得出類似的結論。此外，運動后IMA變化與運動后心臟損傷以及功能性紊亂的關系還需大量實驗研究證實。

然而，運動對IMA影響的研究也有不同報道。Lippi等[25]發現，10名男子馬拉松運動員半程馬拉松運動后的24 h內，IMA和cTnI水平（< 0.18 μg/L）并沒有顯著性變化（P > 0.05）。 在另一項研究中，30名入伍新兵完成5000 m越野跑后，IMA和cTnT（< 0.01 ng/ml）水平亦未發生顯著性變化（P> 0.05）[26]。值得注意的是，8名高水平男子皮劃艇運動員（18.43 ± 1.27歲）進行4周常規訓練和一次大負荷運動，常規訓練后次日晨，IMA的吸光度值單位（ABSU）明顯升高，一次大負荷運動后ABSU值也高于運動訓練前水平[27]。最近，?olak等[28]也發現20名高水平摔跤運動員進行1.5 h摔跤訓練后，IMA的ABSU值明顯高于運動前水平（P< 0.05）。

關于運動后血液中IMA的來源目前還不清楚，運動引起的IMA改變可能并非完全來源于心臟。骨骼肌缺血運動模型及相關運動訓練研究提示，IMA也可能來自骨骼肌等其它缺血組織。因此，采用IMA判斷運動是否造成心肌缺血性損傷應當謹慎，并應考慮常規心臟標志物的變化共同診斷。

3 運動引起IMA變化的可能原因

運動引起 IMA 的變化趨勢尚不一致[7，23-25，28]，其變化特征有待深入探討；而且運動后IMA水平變化存在較大個體差異[7，24]。但有跡象表明，運動形式、乳酸、血容量、白蛋白等因素均會影響IMA的變化。研究發現，運動后早期，IMA水平出現短暫性降低，可能與血液濃縮和血乳酸升高密切相關[7，9，29]；而運動后期（24～28 h），IMA 逐漸升高，并恢復至運動前水平，這可能與骨骼肌或胃腸缺血有關[7，30]。

3.1 血容量和白蛋白對IMA水平的影響

研究表明，IMA與白蛋白濃度呈負相關，白蛋白每增加10 g/L，IMA水平大約降低20 kU/L[31]。運動后IMA水平變化，可能與白蛋白濃度變化有關[7，23，24]。長時間運動可引起體液丟失過多，造成血管內血液濃縮；另外，游離脂肪酸是長時間運動的能量來源，游離脂肪酸代謝增強需依靠高濃度的白蛋白[18]，這些因素可能造成血清白蛋白水平升高，從而使IMA水平降低[17，19]。 相反，補充體液等原因引起血液稀釋可使白蛋白濃度下降，造成運動后IMA水平升高[32]；還有研究報道，運動造成全身炎癥性應答，伴隨著血管通透性普遍增加，蛋白容易透過血管溢出。因此，白蛋白在血管內外的重新分布亦可造成IMA升高[33]。

有理由認為，血容量和白蛋白水平的變化可能引起了運動后 IMA 的不同變化[22，32，34，35]，也可能是造成運動后IMA個體差異較大的原因。為了降低白蛋白濃度對個體IMA水平的影響，可采用總體血清白蛋白對IMA數值進行校正。許多學者提出不同的校正方法。Lee等[6]提出了“白蛋白校正IMA指數”：IMA指數=血清白蛋白（g/dL）×23+IMA （U/ml）?100。Lippi等[32]則采用被試人群白蛋白平均值進行校正：（個體血清白蛋白濃度/被試群體白蛋白平均值）×IMA。

3.2 血乳酸對IMA水平的影響

Zapico-Mu?iz等[21]報道，IMA 值與血乳酸值呈負線性關系（ r = -0.98，P < 0.001），血乳酸濃度升高3～11 mmol/L可造成IMA水平下降約7～25%。另有研究發現，運動中血乳酸濃度達4和5 mmol/L時，IMA水平分別降低了8%和9%[29]。這些數據提示血乳酸與IMA水平密切相關，運動后血乳酸增加，引起IMA水平降低。但是，在Falkensammer等人[22]的研究中，運動后IMA水平與血乳酸值之間并無相關關系（P > 0.05）。有學者認為，血乳酸達到一定臨界濃度時，才可能會影響IMA水平[21]。據此推測，大強度運動造成較多血乳酸堆積，將對IMA的影響更大。但是，最近的一項研究結果并不支持這一推測，?olak等人[28]發現職業摔跤運動員由于訓練引起的血乳酸變化與IMA的變化呈正相關（r = 0.873，P < 0.001）。運動后血乳酸與IMA之間的關系尚待進一步研究。

3.3 運動量與運動形式對IMA水平的影響

在不同運動項目中，IMA出現了不同的變化。研究表明，長距離馬拉松運動后IMA暫時性降低[7，24]，而5000 m越野跑和21 km半程馬拉松運動后，IMA并無明顯變化[25，26]，可能是由于這種形式的運動量小于馬拉松的運動量，不足以引起IMA水平的改變。但目前尚無運動量與IMA水平關系的研究報道。

3.4 血樣采集時間對IMA水平的影響

運動引起IMA變化較快， IMA一般在運動后數分鐘即可發生改變，運動后24 h基本恢復[23，29]。血樣采集時間不同，IMA值也可能不同。如采樣時間不合理，可直接影響測試結果，無法準確反映機體的變化。因此，運動后IMA變化不同也受到血樣采集時間的影響。這也是不同研究運動后IMA實驗結果有差異的原因之一。

3.5 運動水平等因素對IMA的影響

IMA水平可能受到被試者運動水平的影響。Lippi等[36]報道，高水平男子公路自行車運動員安靜時IMA值明顯高于同年齡、無運動習慣的健康男子。在另一項研究中，Lippi等[35]發現，從事大運動量訓練（訓練量> 90 min/day）的優秀運動員，安靜時IMA值（94 kU/L）明顯高于從事小運動量訓練（訓練量< 10 min/day）的優秀運動員（87 kU/L）和無運動習慣的健康人（84 kU/L）。結果提示，運動水平高的運動員安靜時IMA水平較高。

Maguire等[37]研究報道，60歲以上的人，其IMA水平（103.8 kU/L）稍高于年齡小于60歲的人（98.8 kU/L）。另外，IMA水平與總膽固醇含量及低密度脂蛋白有關，膽固醇越高，IMA產生越多[38]。以上提示年齡和血脂水平等因素可能對IMA水平有所影響。

4 小結與展望

IMA產生可能是對氧化應激的生理性反應，但其機制還有待于進一步證實。此外，心臟、骨骼肌等組織缺血時，均能引起IMA生成。因此，運動后IMA形成的最現實的意義在于其表達了機體對缺血的一種反應機制，為組織缺血提供了一個重要的線索或佐證。其可作為評價機體組織缺血、缺氧的重要指標，為IMA在運動訓練中的應用提供新的研究思路。

與cTn、CK-MB等心臟標志物相比，IMA雖然對心肌缺血敏感性較高，能較早地反映心肌缺血，但是運動后IMA生成與心肌缺血之間到底有何關系，是今后運動醫學工作者研究的重點。研究發現[7，24]，骨骼肌或胃腸道缺血引起的IMA生成增多，一般發生在運動后24～48 h。因此，一次急性運動后早期，在考慮血容量和乳酸等因素影響的情況下，IMA水平變化是否能反映運動引起了心肌缺血，目前尚無可靠的證據支持，仍值得深入探討。

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