SDC3的功能及其研究進展

汪 琴,張春雷,房興堂,陳 宏＊,2

(1.徐州師范大學細胞與分子生物學研究所,江蘇徐州 221116;2.西北農林科技大學動物科技學院,陜西省農業分子生物學重點實驗室,陜西楊凌 712100)

硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)是細胞分泌的一種重要的蛋白聚糖家族,是由一個核心蛋白(core protein)分子與一個或數個糖胺聚糖通過糖苷鍵共價連接的線形硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS鏈)側鏈結合成的生物大分子[1]。SDC(syndecan)作為一種細胞表面乙酰硫酸肝素鹽蛋白聚糖(HSPGs),與細胞間黏附、調節硫酸肝素鹽聯合生長因子信號傳導有關[2],可以聯合多種細胞外多肽,如激素、生長因子[3]等,控制能量平衡。本文僅就其中的一個調節因子SDC3研究的現狀做一介紹。

1 SDC(syndecan)的基本結構及染色體定位

Syndecans由哺乳動物細胞表面所具有的跨膜HSPGs組成,多數結合于細胞表面。由于具有帶負電荷的硫酸肝素(HS)側鏈,使得Syndecans可以以共同受體的身份聯合多種細胞外多肽,如激素、生長因子等。Syndecan的核心蛋白是由一個可變長度的氨基末端、一個跨膜區和一個短的保守的胞質區所組成。其中胞外的氨基末端又由一段信號肽、一個HS附著位點、一個可變區域和一個包含蛋白水解酶識別位點的近膜域所組成。此外,核心蛋白所包含的跨膜區和胞質區,都具有蛋白激酶磷酸化作用的結合位點以及各種各樣信號分子的結合位點[4]。

人的 sdc3(syndecan-3)基因定位于 1pter-p 22.3,主要分布在神經嵴和神經元,因此主要是在大腦和外周神經系統中表達,其中包括下丘腦攝食中樞。此外,有研究發現SDC3除了在下丘腦中表達,還在卵巢和子宮中表達,并且還具有促進軟骨、骨骼肌和胰臟內分泌細胞分化的作用[5]。

大量研究表明,下丘腦攝食中樞與能量平衡調控有關。有人在實驗中發現禁食時,SDC3在大腦中的蛋白質表達水平增高,據此推測SDC3在中樞系統的表達與能量調控有關,但機制還不清楚。但值得注意的是SDC3可調控黑素皮質素系統的活性,而黑素皮質素系統對能量攝取、消耗和外周糖代謝有調節作用。

2 SDC3參與的信號調節過程

2.1 Syndecan-3(SDC3)的兩種形式

SDC3(Syndecan-3)是刺鼠相關蛋白(AgRP)的共同受體。Syndecans是一個硫酸肝素蛋白多糖家族,參與很多生理過程,并且作為共同受體參與各種配體-受體的相互作用。Syndecans有兩種形式,一種是位于細胞表面的,有利于配體-受體的相互作用;另一種是從細胞表面解離出來的游離形式的,他可以以一個單獨的旁分泌方式來抑制配體和受體的作用。

在體外和體內的研究均表明,膜結合的內源性Syndecan-3和轉基因Syndecan-1有助于AGRP對a-MSH的阻斷作用。Syndecan-3可能是像其他類型的可溶性受體,主要以膜結合的形式發揮作用,一旦Syndecan-3從細胞膜上脫落就可能會影響AGRP的作用。例如在外周,從細胞膜表面脫落的Syndecan分子具有重要的(通常是抑制)類似旁分泌的功能。這一重要的區別顯示,Syndecan-3可能會通過以下兩種方式影響AGRP的信號:①通過與膜結合,有助于AGRP結合到MC4R上;②以游離的形式抑制AGRP的活性。但這些相互作用的具體性質還有待確定[5]。

2.2 SDC3參與的調節過程

有證據提示SDC3對于中樞神經系統的黑素皮質素信號系統的調控是通過作為內源性黑素皮質素(melanocortin)4(MC4)受體拮抗劑刺鼠相關蛋白(AGRP)的共同受體實現的,SDC3能夠促進AGRP的拮抗作用。黑素皮質素受體(MC4R)[6]的中樞神經體重調節功能主要為抑制攝食,而刺鼠相關蛋白(AGRP)[7]是已知的一種最有力的促食欲肽,可以顯著刺激采食,并且對采食有長期持續影響。

具體調節過程為:AGRP可以與黑素皮質素(MC4)的受體結合,使得黑素皮質素(MC4)與其受體結合的機會變小,所以黑素皮質素受體(MC4R)的作用就不能充分發揮,也就不能夠抑制攝食。而SDC3可以促進AGRP與MC4R結合,從而增加食物攝入。

內源性表達的Syndecan-3受到能量平衡的反饋調節。在負能量平衡的時候,也就是能量攝入小于消耗時,Syndecan-3主要是以膜結合的形式存在,作為一種AGRP的共同受體,有助于AGRP的活性發揮。AGRP更有效地拮抗黑皮質素受體,從而增加食物攝入量。經過一段時間的過量進食后,能量攝入逐漸大于消耗,Syndecan-3多數裂解為游離形式的乙酰肝素蛋白多糖。因為游離形式的Syndecan-3是抑制配體和受體作用的,所以 Syndecan-3裂解之后,AGRP結合MC4R的能力就變小了,就不能增加食物攝入了。由此可以看出,正常的AGRP拮抗劑作用需要Syndecan-3[5]。

此外,最近有人研究Syndecan-3在飲食誘導肥胖中的發展[8]。野生型小鼠和syndecan-3基因敲除小鼠持續喂以40%的脂肪含量的高脂飲食或者富含營養的低脂飲食。高脂飲食的野生型小鼠增加了食物的攝入量和身體脂肪含量。但是syndecan-3基因敲除小鼠則體重下降并且脂肪含量降低。在雄性這主要是由于較少的食物攝入,而雌性則主要是由于增加了能量消耗。因此,在沒有syndecan-3這種共受體的情況下,AGRP還能增加食物攝入量和體重并且降低能量消耗幾乎是不可能的。

總的來說,雖然Syndecan-3調控能量平衡的精確機制還沒有確定,但syndecan-3可能是通過以下的途徑來調節食物攝入和能量平衡的:①促進MC4受體拮抗劑AGRP的作用;②外周組織上游離Syndecan-3的間接作用;③通過一種新的機制,調節能量消耗,但與調節食物攝入量無關。

3 SDC3的功能

Syndecan-3是最早被鑒定出的在海馬區的N-syndecan,他在海馬區的中樞神經系統中具有重要的功能。已經證實Syndecans和一些其它HSPG可以促進其他中樞神經系統結構細胞與細胞間的相互作用。因此,以下就是Syndecan-3在中樞神經系統中控制攝食的潛在作用的討論。Ofer Reizes等人推測syndecan-3很可能在下丘腦中調節神經突觸的變化,并且可能調節黑皮質素調控信號和能量平衡機制[5]。

Ofer Reizes等人提出,Syndecan-3通過調節突觸的形成和突觸的功能來促進AGRP和其他一些神經肽的作用。因為Syndecan-3 C端的四個氨基酸(EFYA)是一個II型PDZ結構域的結合位點。PDZ結構域是最重要的蛋白質相互作用結構域之一,其最初的名稱是“突觸前密度蛋白”。PDZ結構域參與多種重要的生物學過程,如細胞信號轉導、細胞分裂、蛋白質運輸、蛋白質降解、細胞骨架組織和基因表達等。PDZ結構域與配體蛋白相互作用的一個突出特點就是特異性地識別和結合配體蛋白C末端的4個氨基酸殘基[9]。作為AGRP的共同受體,Syndecan-3在負能量平衡的時候高效表達并結合到細胞表面。增加進食后,大概是由于較高的血漿瘦素和胰島素,Syndecan-3從細胞表面裂解。這個裂解可能會改變突觸前末梢的結構,降低AGRP拮抗MC4R的能力。

因為裂解過程是很快速的,所以Syndecan-3(或者其他一些不確定的基體分子)可能會調節這種興奮性突觸或者抑制性突觸在結構和數量上的瞬間變化。也就是說,與過去的直接增強促進食欲信號不同的是,現在這個系統可能是通過中樞神經系統可塑性的結構機制來改變信號的強弱。

4 SDC3基因的研究進展

牛syndecan-3(sdc3)基因位于2號染色體,共編碼442個氨基酸。目前關于Syndecan-3(sdc3)基因的研究都集中在小鼠和人上,在牛上還未見相關報道。2006年,Eunyoung Ha等人對 syndecan-3 (sdc3)基因單核苷酸多態性與肥胖進行了關聯分析[10]。同年,Ofer Reizes等人研究了 Syndecan-3在黑皮質素調控能量平衡方面的重要作用,介紹了Syndecan-3的結構和功能,如何控制攝食行為以及一系列猜想[5]。接著2007年,有人研究了在人上性別特異性高膽固醇血癥與syndecan-3(SDC3)基因C1330T多態性的關聯,研究結果表明sdc3基因多態性可能對血脂代謝起作用,而這種作用可能受到性別的影響,推測SDC3的活性可能對性激素敏感[3]。2009年,Andreas N.Schǜring等人研究報道了syndecan-3基因多態性在肥胖和女性雄激素增多癥方面的重要作用[11]。

5 展望

SDC3在能量平衡方面具有如此重要的作用,有研究發現在韓國人中SDC3的多態性和肥胖相關。所以我們可以以該基因作為候選基因,利用SSCP、RFLP、RAPD、VNT R和mtDNA等分子遺傳標記技術研究其在動物遺傳育種上的作用[12]。目前,建立在DNA序列基礎上的分子標記以其多態性具有共顯性、不受環境和發育階段的影響等優點,已在畜禽遺傳育種中引起廣泛關注[13]。

由于標記基因很可能在限性性狀、屠體性狀、繁殖性狀和抗病性狀的輔助選擇和主基因定位等方面取得突破進展,由此為分子遺傳學和數量遺傳學利用分子技術對數量性狀進行遺傳操縱和改良開辟一個新的領域。

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