不同劑量阿托伐他汀治療2型糖尿病合并血脂異常的臨床觀察

周霞 李素霞 周紅萍 曹悌鴻

臨床上半數以上的2型糖尿病患者合并有血脂代謝異常，尤其是血糖控制不理想的患者。近年來，脂代謝異常與糖尿病大血管以及微血管病變的關系引起廣泛關注，他汀類藥物是目前有效降脂藥物之一，此類藥物還具有獨立于降脂作用以外的抗炎穩定斑塊作用。本研究通過不同劑量的阿托伐他汀對2型糖尿病合并血脂異常患者的臨床療效觀察，探討他汀類藥物的降脂作用以及抗炎穩定斑塊作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年6月至2010年12月，我科住院及門診患者97例，其中男58例，女39例，年齡30～70歲，平均(43.29±8.57)歲。所有患者均符合以下標準：①均按照WHO 1999年制定的診斷標準確診的2型糖尿病。②最近1個月內未服用過降糖藥物。③血脂異常的判斷標準根據《中國成人血脂異常防治指南(2007年)》。④近半年內未服用任何降脂藥。⑤排除近半年內有糖尿病的急性并發癥或其他應激情況發生，感染，明確心腦腎及外周血管病變，惡性腫瘤，貧血以及出血性疾病，甲減，AST、ALT≥正常2.5倍以上，酗酒史或服用減肥藥者，服用影響血脂代謝的藥物(如類固醇激素、紅霉素、環孢素、伊利康唑)，肌酸激酶(CK)超過3倍及原因不明的CK升高，他汀類藥物過敏者。

1.2 方法 97例患者隨機分為3組，A組31例，B組34例，C組32例，3組患者均在飲食治療及生活方式干預的基礎上加用格列美脲片(賽諾菲-安萬特公司生產)2`4 mg/d，A組加用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產)10 mg/d，B組加用阿托伐他汀20 mg/d，C組加用阿托伐他汀40 mg/d，3組患者臨床資料比較無統計學意義(P＞0.05)。所有患者抽血前3 d禁高脂飲食，隔夜禁食12 h，晨空腹采靜脈血，測定TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP，治療 8 周后，觀察 TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP的變化，用藥期間監測 FPG、2 hPG、肝功、腎功、肌酸激酶并觀察有無胃腸道反應和肌痛。FPG、2 hPG采用日本京都血糖儀監測，血脂、肝功、腎功、心肌酶均采用日本7600全自動生化儀完成，血漿hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析。

2 結果

2.1 3 組患者血脂及hs-CRP的變化 3組患者治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療8周后B組、C組TC、TG、LDL-C水平明顯低于A組(P＜0.05)，B組 C組 HDL-C較 A組明顯上升(P＜0.05)，hs-CRP水平B組C組較A組顯著下降(P＜0.01)。見表1。

2.2 3 組患者服藥8周后血糖水平的療效分析 3組患者治療后空腹及餐后2 h血糖都有改善，與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.01)，但3組療效對比差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 3 組用藥不良反應發生率比較 肝功能異常者4例，腎功能異常者1例，胃腸道反應4例，肌酸激酶升高3例，肌痛1例。見表3。

表1 三組治療前后的比較(±s)

表1 三組治療前后的比較(±s)

注：與A組比較，治療后*、＊＊P＜0.05;與A組比較，治療后△P＜0.01

組別 時間 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) hs-CRP(mg/L)A組 治療前 6.86±1.32 3.56±0.86 0.78±0.31 4.63±1.22 4.31±1.92治療10周 6.04±1.12 1.85±0.56 0.81±0.11 3.02±0.36 1.83±0.79 B組 治療前 6.91±1.30 3.62±0.77 0.76±0.33 4.68±1.13 4.28±1.95治療10周 4.58±1.08* 1.48±0.29* 0.89±0.31＊＊ 2.48±0.52* 1.13±0.8△C組 治療前 7.10±1.11 3.58±0.83 0.79±0.29 4.70±1.12 4.30±1.94治療10周 4.61±1.05* 1.46±0.32* 0.91±0.30＊＊ 2.37±0.60* 1.17±0.87△

表2 三組治療前后血糖的比較(±s)

表2 三組治療前后血糖的比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.01

空腹血糖(mmol/L)餐后兩小時血糖(m前 治療后 治療前組別mol/L)治療 治療后A組 10.9±2.7 6.7±1.4* 14.6±2.6 8.2±1.5*B組 10.6±2.4 6.9±1.6* 14.2±3.0 8.5±1.6*C組 10.8±2.5 7.0±1.3* 14.4±2.8 8.3±1.4*

表3 副作用比較

3 討論

糖尿病患者普遍存在脂代謝紊亂，脂質異常不僅與糖尿病大血管病變密切相關，而且與糖尿病微血管病變也密切相關。和非糖尿病患者相比，糖尿病患者冠心病的發病率比非糖尿病患者高2～4倍［1］。在同一血清膽固醇水平糖尿病患者死亡危險較非糖尿病患者高2-4倍。且發展快病情重，糖尿病患者死于心血管疾病高達75%，其中脂類代謝異常是促發糖尿病動脈硬化的重要原因［2］。

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，是目前臨床上療效明確的調脂藥。它一方面使內源性膽固醇合成減少，減低血清中LDL-C及總膽固醇的水平。另一方面，對HMG-CoA的抑制作用可刺激肝臟內LDL受體密度增加，加快血漿中LDL-C的清除。另外，LDL受體還可與 VLDL結合，增加VLDL的降解，使VLDL水平下降，由于VLDL是肝內合成甘油三酯的主要載體，因此又會引起甘油三酯水平降低［3］。近年來大量的臨床研究顯示，他汀類藥物還具有降低hs-CRP水平的作用，而hs-CRP是重要的炎癥標志物，目前炎癥反應是動脈粥樣硬化的應答性反應［4］，其水平增高使體內炎癥的敏感指標，可視為動脈硬化性心腦血管病發病和死亡的獨立危險因素［5］，糖尿病的脂代謝異常和胰島素抵抗又加重了炎癥反應［6］，故降低hs-CRP的水平，可起到穩定粥樣斑塊及抗動脈粥樣硬化的作用。在本研究中，經治療后，hs-CRP水平下降，提示他汀類藥物具有抗炎穩定粥樣斑塊的作用，與近年來大量的研究結果一致。同時在本研究中，不同劑量阿托伐他汀均有降低TC、TG、LDL-C，升高 HDL-C的作用，而且調脂效果與劑量有關，20 mg組、40 mg組效果更明顯，但40 mg組在副作用方面較20 mg組明顯，停藥后，均好轉，因觀察病例及時間有限，有待進一步觀察。通過本研究，結合其他臨床實踐，阿托伐他汀的臨床用量需要個體化，使其量-效關系最優化，一般以20 mg/d為宜且安全性較好。另外考慮到中國人的耐受性及大劑量阿托伐他汀潛在肝功能異常、肌痛、CK升高等副作用，結合經濟因素，20 mg對中國人可能是合適劑量。

綜上所述，調節血漿脂蛋白，降低 LDL-C、hs-CRP、提高HDL-C是預防動脈硬化和減少心腦血管事件的重要課題。20 mg阿托伐他汀不僅有降脂作用，而且還能降低血漿hs-CRP起到抗炎穩定斑塊的作用。隨著對他汀類藥物研究的進一步深入，其臨床應用將會更廣泛與深入。

［1］Steiner G.Risk factors for macrovascular disease in type 2 diabetes.Diabetes Care，1999，22(supl 3)：C6-9．

［2］馬向華，何戎華.糖尿病與脂類代謝異常.糖尿病診療.江蘇科技出版社，2000：273．

［3］陳汝筑，黃守堅.治療藥理學.北京：人民衛生出版社，2003：200-204．

［4］Colwell JA.Inflammation and diabetic vascular complication.Diabetes Care，1999，22：1927-1928．

［5］Lagrand WK，Visser CA，Hermens WT，et al.C-reactive protrin as a cardiovascular risk factor：more than an epiphenomenon.Circulation，1999，100：96-102．

［6］Rifai N，Ridker PM.High-sensitivity C-reactive protein：a novel and promising marker of coronary heart disease.Clin Chem，2001，47：403-411．