恩替卡韋與拉米夫定治療乙型肝炎失代償性肝硬化臨床觀察

殷科珊,曹 婕,董 婕,江蓉蓉,歐 強,張建良,巫善明

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心特需科,上海,201508)

恩替卡韋能快速、強效地抑制乙肝病毒(HBV)復制,療效優(yōu)于拉米夫定,且對初治患者治療1年無耐藥發(fā)生,治療6年后的耐藥率僅為1.2%[1-2]。2009年美國肝病研究學會建議對慢性乙型肝炎失代償性肝硬化(DLC)患者,應盡快使用能迅速抑制病毒且發(fā)生耐藥風險低的核苷類藥物。恩替卡韋適用于DLC的治療,但其用于DLC患者的安全性和有效性的臨床資料尚缺乏[3]。本中心應用恩替卡韋治療乙肝DLC患者,并與拉米夫定治療進行臨床對照研究,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2008年l月～2009年12月乙肝DLC患者63例,其中男47例,女 16例,年齡34～74歲,平均51.8歲,診斷符合 2000年9月西安會議修訂的病毒性肝炎防治方案的標準[4],入選條件:①Child-Turcotte-Pugh分級(CPT評分)B級;②血清乙肝病毒定量(HBV DNA)≥1×104拷貝/mL;③未進行過抗病毒治療。排除條件:①伴有嚴重心、腎、內分泌及造血系統(tǒng)疾病;②伴有肝性腦病、活動性消化道出血、原發(fā)性肝癌;③不簽署知情同意書。按自愿原則將乙肝DLC患者分為恩替卡韋組30例、拉米夫定組33例。9例乙肝DLC患者于治療開始后12周內因并發(fā)肝性腦病、上消化道出血退出研究,最終54例患者完成48周治療:恩替卡韋組24例,其中男17例,女 7例,年齡(50.9±9.2)歲,病程(3.2±2.2)年,腹水患者21例;拉米夫定組30例,其中男 23例,女 7例,年齡(52.4±6.4)歲 ,病程(3.3±2.5)年,腹水患者25例。2組患者一般情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

在綜合治療的基礎上,恩替卡韋組給予恩替卡韋0.5 mg口服,1次/d,拉米夫定組給予拉米夫定100 mg口服,1次/d。對完成48周療程者進行統(tǒng)計分析,其中恩替卡韋組24例,拉米夫定組30例。

1.3 觀察指標

觀察藥物不良反應,治療前、后患者精神狀況及消化道癥狀,治療前和治療后1、12、24、48周的血常規(guī),丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(Alb),血清肌酐(SCr),凝血酶原活動度(PTA)凝血功能,HBV DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗體(HBeAb)、外周血白細胞(WBC)、外周血紅細胞(RBC)、外周血小板(PLT)、CPT評分及腹水消退情況。

2 結 果

2.1 2組治療前、后HBV DNA及HBeAg比較

治療前,2組患者HBV DNA分別為(5.74±0.92)lg拷貝/mL、(5.62±0.83)lg拷貝/mL,2組患者HBeAg陽性分別為11例(45.8%)、15例(50.0%),2組患者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。用藥48周后,恩替卡韋組和拉米夫定組HBV DNA<500(2.70lg)拷貝/mL分別 19例(79.2%)、24例(80.0%),2組HBeAg血清學轉換分別4例(16.7%)、3例(10.0%),2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前、后肝功能及CPT評分比較

2組均在用藥48周內ALT、AST、TBiL顯著下降,Alb增高,PTA改善,腹腔積液減少,CPT評分降低,表明兩組患者治療后肝臟生物化學檢查均明顯改善(P<0.01)。分別于治療前及治療48周后組間比較,2組肝功能、CPT及腹腔積液差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組用藥前和用藥48周時肝功能及CPT比較( x±s)

2.3 2組治療前、后血清肌酐及血常規(guī)改變

治療前和用藥48周后,恩替卡韋組、拉米夫定組血清肌酐及血常規(guī)均無明顯異常。治療前,2組SCr、WBC、RBC、PLT差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療48周后,2組差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組用藥前和用藥48周后血清肌酐及外周血象比較( x±s)

2.4 2組治療后發(fā)生肝細胞癌及耐藥情況比較

恩替卡韋組2例(8.3%)出現(xiàn)肝癌,拉米夫定組3例(10.0%)出現(xiàn)肝癌,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。完成48周治療的54例患者無嚴重不良反應發(fā)生,拉米夫定組7例(23.3%)出現(xiàn)耐藥,后加用阿德福韋酯聯(lián)合治療,而恩替卡韋組無耐藥發(fā)生。

3 討 論

慢性乙肝每年約2.1%～6.0%可進展為肝硬化[5]。代償性肝硬化發(fā)生肝功能失代償的年發(fā)生率為3.3%～4.0%[6]。DLC患者每年約有20%～57%死亡[7]。2005年中國慢性乙型肝炎防治指南推薦,在知情同意的基礎上,對于DLC患者,可給予拉米夫定治療,以幫助改善肝功能、延緩或減少肝移植的需求,但治療期間不可隨意停藥[8]。恩替卡韋抗HBV作用強于拉米夫定,且耐藥發(fā)生率低,初治患者2年的HBV耐藥發(fā)生率為0[9],但用于治療乙肝DLC患者的數據較少,故本研究以拉米夫定為對照,觀察恩替卡韋在乙肝DLC治療中的療效與安全性。

結果顯示,用藥 48周后,恩替卡韋組患者HBV DNA陰轉率為79.2%,HBeAg血清學轉換率為16.7%,拉米夫定組HBV DNA陰轉率為80.0%,HBeAg血清學轉換率為10.0%,2組之間差異無統(tǒng)計學意義,表明恩替卡韋治療乙肝DLC可獲得與拉米夫定相同的病毒學及血清學應答。恩替卡韋治療可獲得與拉米夫定相同的肝臟生物化學改善作用。用藥48周后,恩替卡韋和拉米夫定對血清肌酐及血常規(guī)均無明顯影響。恩替卡韋組和拉米夫定組分別有2例和3例發(fā)生了原發(fā)性肝癌,組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

本研究局限性:①因醫(yī)學倫理因素,受試者是按自愿原則分組,而非隨機入選,有可能影響研究結果;②拉米夫定組采用拉米夫定單藥治療,而非標準方案,即拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療,或拉米夫定優(yōu)化治療方案即治療24周應答不佳時聯(lián)合阿德福韋酯治療,因此關于兩組耐藥發(fā)生率的研究意義不大;③未能對藥物安全性進行研究。一些長期用藥可能引起的并發(fā)癥如乳酸酸中毒等未進行監(jiān)測,有待在后期研究中進行探討。

恩替卡韋治療乙肝DLC患者的安全性還有待進一步觀察研究,但其抗病毒等療效與拉米夫定相似,且治療48周時的耐藥率為0,可將其視為乙肝DLC抗病毒治療的有效藥物之一。

[1] Gish R,Chang T T,DeMan R,et al.Entecavir results in substantial virology and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+)CHB patients(ETV-022)[J].Hepatology,2005,42 Supp l:267A.

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[4] 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2001,19(3):56.

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[8] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005,23(6):421.

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