磷酸肌酸早期治療對(duì)小兒手足口病心肌損害療效的臨床研究

楊 山 唐曉燕 蘭 琳 李 杰 楊金凱

（攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，四川 攀枝花 617000）

手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）是由腸道病毒感染引起的一種病毒性疾病，主要病原體為新腸道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）和柯薩奇病毒A16型（Coxsackie A16，CA16），臨床研究發(fā)現(xiàn)該兩種病毒對(duì)不同器官具有侵犯特異性，EV71感染常常引發(fā)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并發(fā)癥，而CA16是引起心肌炎和心包炎等疾病的主要病原體[1]。近年來關(guān)于手足口病引起心肌損害的研究報(bào)道逐漸增多，臨床上亦多采用保護(hù)心功能對(duì)癥治療，其中磷酸肌酸是其中最為常用的一種臨床靜脈用藥，臨床研究發(fā)現(xiàn)其具有改善心肌損害的作用，但在疾病的不同時(shí)期其是否具有不同的心肌保護(hù)作用尚缺乏相關(guān)臨床報(bào)道，本研究就起病早期磷酸肌酸（Crentine Phosphorate，CP）治療對(duì)CA16引起的心肌損害的保護(hù)作用進(jìn)行初步研究。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2009年4月至2011年5月回顧攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院兒科收治住院治療的CA16陽性手足口病合并心肌炎患兒67 例，其中男37例，女30例，年齡8月～6歲2個(gè)月，入選病例均符合衛(wèi)生部2010版“手足口病診療指南”中手足口病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組1999年制訂的“小兒病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)”中心肌炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且糞便EV71及CA16病原PCR檢測(cè)提示僅CA16陽性。所有病例按CP治療時(shí)間分為早期干預(yù)組及晚期干預(yù)組。早期干預(yù)組31例，為起病≤3d予CP治療；晚期干預(yù)組36例，為起病＞3d予CP治療。兩組病例的性別、年齡、心肌酶譜、肌鈣蛋白和心電圖等情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05） 。

1.2 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法

我們以血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB， CK-MB）、肌鈣蛋白I（cardiac troporlin I， cTnI）水平為參考指標(biāo)判斷心肌損害程度，兩組均于初診及病程第7～9d兩次抽取靜脈血3mL進(jìn)行血清CK-MB和cTnI檢測(cè)。心肌酶譜采用德國臨床化學(xué)學(xué)會(huì)推薦的免疫抑制法，試劑由上海德賽生物技術(shù)有限公司提供，應(yīng)用日本奧林帕斯640全自動(dòng)生化分析儀。cTnI用雙抗體夾心法直接進(jìn)行化學(xué)發(fā)光免疫分析，試劑由美國羅氏公司提供，應(yīng)用Cardian Reader分析儀。

1.3 治療方法

納入病例均按《手足口病診療指南2010年版》給予常規(guī)退熱、抗病毒、止痙、保護(hù)腦細(xì)胞等對(duì)癥治療，視患兒年齡及體重情況加用磷酸肌酸鈉（商品名：唯嘉能，海南普瑞思醫(yī)藥有限公司）0.25～0.5g靜脈滴注，每天1次，療程為7～9d，兩組均加入VitC（Vitamin C，VitC）100mg /kg靜脈滴注。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，資料以 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CP干預(yù)前血清CK、CK-MB水平

在CP早期干預(yù)組及CP晚期干預(yù)組，血清CK水平為 (196.32±55.21) U/L、（202.11±74.36）U/L，血清CK-MB水平為（48.56±8.67）U/L、（56.46±10.20）U/L，二者比較均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 CP干預(yù)后血清CK、CK-MB水平

在CP早期干預(yù)組及CP晚期干預(yù)組，血清CK水平為（105.88±33.45）U/L、（152.46±34.79）U/L，血清CK-MB水平為（21.57±10.27）U/L、（39.26±8.45）U/L，可見CP干預(yù)后兩組CK、CK-MB均明顯下降，且CP早期干預(yù)組及CP晚期干預(yù)組比較均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清心肌酶譜治療后恢復(fù)情況比較（±s）

表1 兩組血清心肌酶譜治療后恢復(fù)情況比較（±s）

組別 n CK(U/L) CK-MB(U/L)CP早期干預(yù)組 31 105.88±33.45 21.57±10.27 CP晚期干預(yù)組 36 152.46±34.79 39.26±8.45 P值 ＜0.05 ＜0.05

3 討 論

手足口病為我國法定報(bào)告的丙類傳染病，是由多種人腸道病毒（以CA16及EV71最常見）引起的一種兒童常見傳染病，以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經(jīng)源性肺水腫和心肌炎等。而研究發(fā)現(xiàn)EV71、CA16對(duì)不同器官具有侵犯特異性，CA16更容易引起心肌損害。有文獻(xiàn)報(bào)道， 該病不僅可引起心肌損害，亦有并發(fā)暴發(fā)性心肌炎導(dǎo)致死亡的報(bào)道[4]。少數(shù)患兒可能有一定程度的心功能減退或心電圖異常等，經(jīng)久不愈，形成慢性心肌炎，出現(xiàn)頑固性心力衰竭。對(duì)于心肌損害的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病初期主要為病毒本身所致溶細(xì)胞作用，同時(shí)病毒局部產(chǎn)生的毒素亦會(huì)導(dǎo)致心肌纖維溶解、壞死、水腫及炎性細(xì)胞浸潤。而在發(fā)病后期免疫變態(tài)反應(yīng)是導(dǎo)致心肌損害的重要原因，有研究發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎起病9d后心肌內(nèi)已不能找到病毒，但心肌炎癥變化仍在加重[5]。

在心肌炎的臨床診斷中，CK-MB一直被公認(rèn)為是診斷小兒病毒性心肌炎的重要手段。CK-MB 是心肌特異性同工酶，當(dāng)心肌受損時(shí)釋放入血，起病6h內(nèi)升高，24h達(dá)高峰，3～4日內(nèi)恢復(fù)正常，其升高往往提示近期心肌有特異性損傷，可作為心肌炎的早期診斷依據(jù)[6]。然后由于病毒感染往往為全身各器官均受累，而骨骼肌所含CK-MB在總CK中約占5%，故骨骼肌損傷時(shí)也可能釋放出一定量的CK-MB，因此CK-MB單獨(dú)作為心肌損害的指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用具有一定局限性。近年來研究發(fā)現(xiàn)血清cTnI是一項(xiàng)可以靈敏、特異反映心肌損傷及心肌細(xì)胞壞死的特異性標(biāo)志物。cTnI是肌鈣蛋白（troponin，Tn）中TnI亞基的心肌亞型，相對(duì)快骨骼肌亞型及慢骨骼肌亞型約有40%的不同源性，因而具有高度心肌特異性。當(dāng)心肌損傷后釋放到血液中，4～6h后，在血液中保持6～10d，因此具有較長的診斷窗口期及更高的靈敏度[6]。最新修訂的小兒病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)已將血清CK-MB和cTnI納入其臨床診斷依據(jù)之中。因此在本研究中我們采用CK-MB與cTnI作為檢測(cè)心臟損傷程度的指標(biāo)。

在手足口病患兒的心肌損害治療中，除抗病毒等對(duì)癥治療外，積極予營養(yǎng)心肌藥物是臨床最為常用的治療方案，其中CP作為高能磷酸基的暫時(shí)貯存形式在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。CP是肌酸與磷酸組成的一種高能磷酸化合物，由肌酸磷酸激酶調(diào)節(jié)其合成和降解，以緩沖ATP的濃度。由于肌肉細(xì)胞的磷酸肌酸含量是其ATP含量的3～4倍，前者可貯存供短期活動(dòng)用的、足夠的磷酸基團(tuán)。在心肌代謝中，CP是一種最重要、最直接的供能物質(zhì)，內(nèi)源性CP廣泛分布于身體各部分，90% 在肌肉組織中，尤其在心肌。但內(nèi)源性CP量是極其有限的，故心肌損傷時(shí)積極補(bǔ)充外源性CP是解決心肌能量供應(yīng)的最根本問題。國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，在手足口病患兒應(yīng)用CP治療可以減輕患兒心肌損傷，但鑒于病毒性心肌損害在疾病的不同時(shí)期其產(chǎn)生機(jī)制不同，在手足口病不同病程中予CP治療對(duì)于改善心肌損害的療效是否存在差異性尚缺乏相關(guān)研究，這也是本臨床研究的主要目的。本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期及晚期應(yīng)用CP治療均可顯著降低血清CK-MB與cTnI水平，但早期應(yīng)用CP治療后CK-MB與cTnI水平較晚期應(yīng)用CP治療明顯降低，表明早期CP干預(yù)較晚期CP干預(yù)可明顯改善患兒心肌損害。

因此，筆者建議在手足口病患兒，尤其為CA16陽性患兒，應(yīng)早期給予CP治療，盡量減輕患兒心肌損害程度。考慮本研究?jī)H對(duì)CKMB、cTnI兩個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了臨床觀察，而病毒性心肌炎在不同的病程存在不同的心肌損害機(jī)制，CP早期治療是否通過干預(yù)發(fā)病后期免疫變態(tài)反應(yīng)進(jìn)而降低手足口病患兒心肌損害尚需進(jìn)一步研究明確。

[1]Cronin CN,Lim KB,Rogers J.Production of selenomethionylderivatized proteins in baculovirus-infected insect cells[J].Protein Sci,2007,16,16 (9) :2023-2029 .

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病預(yù)防控制指南(2010版) [S].2010.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組.中華兒科雜志編輯委員會(huì)暢小兒病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華兒科雜志,2000,38(2) :75.

[4]王麗,王琳.手足口病108例臨床分析[J].湖北省衛(wèi)生職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,17(1):74.

[5]Calabrese F,Thiene G.Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy:microbiological and molecular biological aspects[J].Cardiovas Res,2003,60(1):11-25.

[6]楊麗萍.心肌肌鈣蛋白I、CK-MB在手足口病患兒診斷中的臨床應(yīng)用[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2001,7(3):118-119.