子宮頸液基細胞學檢查與組織病理學的對照研究

田衛華 楊 靜 郭曉紅 鄧鵬飛

（1 廣東省珠海市人民醫院病理科，廣東 珠海 519000；2 廣東省珠海市人民醫院婦產科，廣東 珠海 519000）

宮頸癌是女性最常見惡性腫瘤之一。在過去大半個世紀中，采用傳統的巴氏涂片方法對宮頸癌及癌前病變進行大規模的人群篩查，使得宮頸癌的發生率和病死率均有明顯下降。從20世紀90年代開展的液基薄層細胞技術（Liquid based cytology test LCT） 能將標本中的血液、黏液、炎性細胞與上皮細胞分離，制成超薄、背景清晰的細胞薄片，這一技術與TBS診斷系統相結合，是目前宮頸癌及癌前病變篩查的主要方法[1]。我們用回顧性的方法分析了廣東省珠海市人民醫院120例患者的子宮頸液基細胞診斷與組織病理診斷的對比情況，來探討這種新的細胞學方法的特點。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2009年1至4月廣東省珠海市人民醫院婦科門診或者住院患者中符合已婚、有生育史，既往無相關病史；并且在液基細胞學檢查后6個月內均有活檢或者手術標本的病例，以組織病理診斷作為金標準。共計120例，年齡21～66歲，平均年齡為40.14歲，產次0～4次。

1.2 檢查方法與診斷標準

采用安必平全自動液基細胞薄層制片儀制片，制片后首先評估標本質量，其中3例不滿意涂片從研究組中剔除，剩余117例由兩位細胞病理醫師在全盲的情況下以2001版的TBS系統進行讀片并評估，意見不一致時請第三位醫師進行評估。2001年TBS診斷標準：未見上皮內病變或惡性病變（NILM）、意義不明的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）、不典型鱗狀上皮細胞不除外高級別病變（ASC-H）、低級別鱗狀上皮內病變（LSIL，包括HPV感染）、高級別鱗狀上皮內病變（HSIL ）、鱗狀細胞癌（SCC）、意義不明的不典型腺細胞（AGC）和腺癌（AC）。組織學活檢前行宮頸醋酸發白試驗或碘試驗，在陰道鏡下觀察，并于陽性區域取活檢，如為陰性則取宮頸12、3、6/9點各一粒檢驗。活檢組織學診斷包括：宮頸炎、宮頸上皮內瘤變（即CIN，包括CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ）、宮頸鱗狀細胞癌（SCC）；活檢組織學報告由兩位經驗豐富高年資醫師同時閱片，作出診斷。

1.3 統計學分析

應用SPSS 10.0和EXECL軟件進行數據處理和分析，評價指標包括特異度、敏感度、陽性預測值、陰性預測值、陽性結果似然比、陰性結果似然比等診斷性試驗常用指標。

2 結 果

2.1 117例細胞學檢查共檢出ASCUS及以上病變26例，占20%，其中ASCUS為15例，占12.8%；液基細胞學診斷結果與組織病理結果的比較，見表1。

表1 液基細胞學診斷結果與組織病理結果比較表

2.2 以ASCUS為陽性界點和以LSIL為陽性界點的分層研究，四格表分別如下（表2、3）。以ASCUS為界點時，該診斷試驗的靈敏度為0.95；特異度為0.92；陽性結果似然比（LR+）為13.16；陰性結果似然比（LR-）為0.05；陽性預測值為0.73。陰性預測值為0.99。以LSIL為界點時，該診斷試驗的靈敏度為0.50；特異度為0.99；陽性結果似然比（LR+）為48.5；陰性結果似然比（LR-）為0.51；陽性預測值為0.91，陰性預測值為0.91。

表2 以ASCUS為陽性界點的四格表

表3 以LSIL為陽性界點的四格表

3 討 論

一般認為，液基細胞學無論從制片技術及診斷性能上都要優于傳統涂片檢查，美國食品藥品管理局（FDA）臨床試驗數據顯示，LCT對常規人群HSIL和LSIL的檢出率分別提高了59.7%和65%，且LCT的假陽性率和假陰性率均比傳統涂片都顯著降低。潘秦鏡等[2]報告，LCT能檢出100%的SCC、97%的HSIL、61.4%的LSIL，顯示了高度的敏感性和特異性，假陰性率僅為2.3%，大大低于傳統巴氏法的15%～50%。目前國內許多醫院已經開展了液基細胞學技術，傳統涂片似乎正在慢慢被取代。我們的研究顯示，在以ASC為界點的分層研究中，液基細胞學的診斷特異度稍低于敏感度，但均為高于90%的高靈敏度和特異度，相對于傳統涂片的60%～80%的敏感度和特異度來說其優勢不言而喻。但是我們認為，得出的這種高敏感性和特異性可能與我們選擇的病例偏倚有關，在主動來醫院就診的患者中其陽性預期值要遠高于一般無癥狀的篩查人群。在以LSIL為界點的分層研究中，靈敏度呈現較大幅度的下降，這是因為TBS診斷系統中存在ASC這樣一個 “灰色區域”的原因。不典型鱗狀細胞（ASC）是宮頸TBS診斷系統中的一種不確定細胞學診斷方法，被稱為細胞學診斷中的“灰色地帶”。在TBS篩查出的陽性患者中，意義不明確的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）是一個常見的診斷[3-5]，這些病例經過組織學檢查，一部分可能會檢查出腫瘤性病變，另一部分也可能是子宮頸的良性病變，如老年性鱗狀上皮萎縮、不成熟鱗狀上皮化生、及炎性反應性增生等，而且ASCUS診斷的人為因素及主觀性很強，導致這些診斷的可重復性差。臨床工作中，如果ASCUS的診斷比例過高將會增加誤診病例，比例過低，又會使部分陽性患者漏診。國內文獻報道ASCUS的診斷在LCT檢查中占到5.71%～7.23%，美國國際癌癥協會的數據提示在合理的情況下應將其控制在5%左右。我們的研究中高達12.8%的ASCUS比例仍然同我們選擇的病例偏倚及樣本量過小有關。據報道大約20%ASCUS經組織活檢后被證實為CINⅡ或以上病變[6]。在我們研究的15例ASCUS活檢后證實有3例為CINⅡ，占20%，與報道一致。另外在以LSIL為層面的診斷分析中，敏感性降低的同時，特異度有所升高，陽性似然比也由ASCUS層面的13.16增加到48.5。說明如果以LSIL為起點進行陰道鏡活檢，雖然診斷的準確性增加了，但也會使較多的陽性病例甚至是高級別病變的病例漏診。因此，本著篩查的目的，如果把液基細胞學作為單一的篩查診斷，應以ASCUS作為陰道鏡檢查的起點，尤其是在有癥狀主動就診的人群中篩查更為重要。

還需要注意的一點是，在判讀為不滿意標本的三個病例中，隨后的組織學證實一例為浸潤性鱗狀細胞癌，一例為高級別鱗狀上皮內病變（CINⅡ），另一例是陰性[7]。根據TBS系統所述的一項縱向的研究發現，經處理和判讀的不滿意標本通常來自更多高危患者，其中相當數量的患者隨訪是鱗狀上皮內病變或癌。這提示我們對于判讀不滿意的樣本需要慎重處理。

[1]Peto J,Gilham C,Fletcher O, et al.The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK[J]. Lancet 2004,364(9430):249-256.

[2]潘秦鏡,李凌,喬友林,等.液基細胞學篩查宮頸癌的研究[J].中華腫瘤雜志,2001,23 (4) : 50-53.

[3]Cheung AN,Szeto EF,Leung BS,et al.Liquid-based cytology and conventional cervical smears: a comparison study in an Asian screening population[J]. Cancer,2003,99(6):331–335.

[4]Cheung AN,Szeto EF,Ng KM,et al.Atypical squamous cells of undetermined significance on cervical smears: follow-up study of an Asian screening population[J].Cancer,2004,102(2):74-80.

[5]Quade BJ,Yang A,Wang Y,et al.Expression of the p53 homologue p63 in early cervical neoplasia[J].Gynecol Oncol,2001,80(2):24-29.

[6]Castle PE, Sadorra M,Garcia F,et al.Pilot study of a commercialized human papillomavirus (HPV) genotyping assay: comparison of HPV risk group to cytology and histology.[J].Clin Microbiol,2006,44(11):3915-3917.

[7]Stoler MH,Schiffman M.Interobserver rep roducibility of cervical cytologic and histologic interp retations: realistic estimates from the ASCUS2LSIL Triage Study [J]..JAMA,2001,285(11): 1500-1505.