抗凝藥奧米沙班

血管內血栓形成是心肌梗死和不穩定型心絞痛等疾病發生的關鍵因素，在血栓形成過程中，凝血因子Xa(FXa)發揮著重要作用。FXa抑制劑作為一種新型抗凝藥，近年來受到了廣泛關注，各大制藥企業均在致力于該類藥物的研發。賽諾菲－安萬特(Sanofi-Aventis)公司研制的抗凝藥奧米沙班(通用名:otamixaban，代號:FXV-673)為一種直接FXa抑制劑，起效迅速，半衰期短。臨床研究顯示，與普通肝素(UFH)相比，本品不會增加正在接受非緊急經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者嚴重或輕度出血的風險;與UFH相比，本品可顯著降低非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者死亡、心肌梗死和嚴重復發的局部缺血事件發生率，且未見嚴重或輕度出血發生。目前，一項對本品治療不穩定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者療效進行評價的Ⅲ期臨床研究正在進行中。

本品化學結構式:

藥動學研究 一項有119名穩定型冠狀動脈疾病患者［50%受試者存在輕度腎損傷(肌酐清除率為45～80 mL·min－1)］參加的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究對奧米沙班的藥動學參數進行了評價。研究中奧米沙班各劑量組給藥方案為，組A:15 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、50 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 B:30 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、100 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 C:45 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、125 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 D:60 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、150 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h滴完)。結果，靜滴結束時，各用藥組受試者的奧米沙班血藥濃度分別為(85±11)、(252 ±53)、(458 ±118)和(635 ±177)μg·L－1，AUC分別為(2437±258)、(6476±1194)、(12007±2840)和(15674 ±3329)μg·h·L－1，穩態分布容積(Vss)分別為(168±63)、(99±21)、(76±26)和(57±9)L·kg－1，總清除率(CL)分別為(0.50 ±0.06)、(0.39±0.08)、(0.27±0.06)和(0.24±0.05)L·kg－1·h－1。靜滴結束后 0.5 和 2 h 時，本品血藥濃度分別降至其靜滴結束時的50%和25%，12 h時，各組血藥濃度均接近于定量限水平(約1 μg·L－1)，提示本品可以多相方式迅速消除。值得一提的是，輕度腎損傷對本品的系統清除率無明顯影響。

安全性研究 上述有119名穩定型冠狀動脈疾病患者參加的研究也對奧米沙班的安全性進行了考察。研究中未出現嚴重不良反應、死亡或因不良反應退出研究的情況。根據心肌梗死溶栓治療血流分級標準，受試者未出現嚴重或輕度出血;各用藥組無顯著意義出血事件(insignificant bleeding)的發生率分別為35%、65%、75%和79%，安慰劑組為23%。最常見出血事件包括口腔瘀斑(安慰劑組和組A～組D分別報告了1、1、1、2和3例)、牙齦出血(安慰劑組和組A～組D分別報告了0、1、3、0和3例)以及注射部位出血。所有發生口腔瘀斑或(和)牙齦出血的受試者接受阿司匹林治療。此外，心電圖檢測結果及其他實驗室檢測指標均未見明顯異常。

臨床研究 上述有119名穩定型冠狀動脈疾病患者參加的研究也評價了奧米沙班的療效。研究中對本品的凝血時間，包括活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，aPTT)、稀釋凝血酶原時間(dilute prothrombin time，dPT)和魯塞爾蝰蛇毒誘發凝血的時間(Russell＇s viper venom induced clotting time，RVVT)，以及國際標準化比值(international normalized ratio，INR)進行了測定。結果，在本品開始給藥后3 min就能檢測到本品的抗FXa活性和抗凝活性，且在整個給藥過程中持續存在。靜脈滴注完畢時奧米沙班組受試者的RVVT、dPT、aPTT和INR與治療前的比值分別為1.7～4.4、1.29～3.15、1.19～2.11和0.94～1.70(安慰劑組受試者上述指標治療前后的比值分別為1.15、0.98、0.94和0.94)。停藥后6 h內，受試者凝血時間迅速縮短至治療前水平。

一項名為SEPIA-PCI、共947名即將接受非緊急PCI的患者參加的多中心、隨機、平行、雙盲、劑量遞增的Ⅱ期臨床研究對奧米沙班和UFH的抗凝效果及安全性進行了評價。受試者在行非緊急PCI前，隨機分為奧米沙班A～E組和UFH組。奧米沙班各劑量組均為先靜脈推注然后靜脈滴注，其中A～E組靜脈推注劑量分別為 25、45、80、120和140 μg·kg－1，靜脈滴注速率分別為 35、65、120、160 和200 μg·kg－1·h－1，均 3 h 滴完;UFH 給藥方式為靜脈推注(50～70 U·kg－1)。結果顯示，奧米沙班E組和UFH組受試者的凝血酶原片段1+2(F1+2)水平分別比給藥前降低了 0.3和 0.2 μg·L－1(P=0.008);奧米沙班A～E組顯著性出血(包括根據心肌梗死溶栓治療血流分級標準定義的嚴重出血或輕度出血)發生率分別為5.8%、7.1%、3.8%、2.5%和5.1%，UFH組為5.6%。該項研究結果表明:高劑量奧米沙班(先以 140 μg·kg－1靜脈推注，然后以200 μg·kg－1·h－1靜脈滴注，3 h 滴完)可顯著降低F1+2水平，效果優于UFH組;然而奧米沙班各劑量組與UFH組出血事件發生率無顯著性差異。

一項名為SEPIA-ACS1 TIMI 42、共3241名即將接受早期PCI治療的非ST段抬高型ACS患者參加的隨機、雙盲、陽性藥物對照的Ⅱ期臨床研究中，受試者接受奧米沙班(先以 80 μg·kg－1靜脈推注，然后以 35、70、105、140 或 175 μg·kg－1·h－1的速度靜滴，直至 PCI結束)或 UFH(先以60 IU·kg－1靜脈推注，然后以 12 IU·kg－1·h－1的速度靜滴，直至 PCI結束)+ 依替巴肽(先以 180 μg·kg－1靜脈推注，然后以 1.0 ～ 2.0 μg·kg－1·min－1的速度靜滴，直至PCI結束后18～24 h)。該項研究的主要療效指標為7天內出現死亡、心肌梗死、嚴重復發的局部缺血且需采取緊急血運重建(urgent revascularisation)，或需使用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的患者比例;主要安全性指標為根據心肌梗死溶栓治療血流分級標準，發生與冠狀動脈旁路移植術無關的嚴重和輕度出血事件的患者比例。結果，奧米沙班由低到高5個劑量組中符合主要療效指標的患者比例分別為 7.2%(9/125)、4.6%(31/676)、3.8%(25/662)、3.6%(24/658)和4.3%(29/671);UFH+依替巴肽聯用組為6.2%(28/449)。相對危險度(RR)分別為1.16(95%置信區間為0.56～2.38)、0.74(95%置信區間為0.45～1.21)、0.61(95%置信區間為0.36～1.02)、0.58(95%置信區間為0.34～1.00)和0.69(95%置信區間為0.42～1.15)。符合主要安全性指標的患者比例分別為1.6%(2/122)、1.6%(11/669)、3.1%(20/651)、3.4%(22/651)和 5.4%(36/664)，UFH+依替巴肽聯用組為2.7%(12/448)。該項研究結果表明:奧米沙班低劑量組的血栓性并發癥發生率較高，而高劑量組的出血發生率較高，當靜滴劑量為100 ～140 μg·kg－1·h－1時，其有效性和安全性達到最佳平衡點，該劑量下的死亡率或缺血性并發癥發生率比UFH+依替巴肽聯用組低40%左右，出血發生率相近。因此，推薦奧米沙班給藥方案為:先以80 μg·kg－1靜脈推注，然后以 100 ～140 μg·kg－1·h－1的速度靜滴。

賽諾菲－安萬特公司已于2010年4月啟動了一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，對奧米沙班和UFH+依替巴肽治療不穩定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者的療效進行比較。主要療效指標為發生全因死亡或新發心肌梗死的患者比例，主要安全性指標為根據心肌梗死溶栓治療血流分級標準發生嚴重或輕度出血的患者比例。該項研究預期在2012年6月完成。