羅紅霉素自乳化制劑的制備及體外評價

范 薇

（江蘇大學附屬醫院，江蘇 鎮江 212000）

羅紅霉素（roxithromycin，RXM），又名羅希紅霉素，是新一代14元大環內酯類抗生素，味苦，水中幾乎不溶，在酸性條件下不穩定，易破壞失去效價，干燥狀態或堿性條件下均較穩定，不被破壞。其作用機制為抑制細菌蛋白質合成，主要不良反應為惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道癥狀[1]。目前，該藥主要應用劑型有：片劑、膠囊、膜劑等，在研的劑型有主要有滲透泵型控釋片、腸溶微球、凝膠、注射液等[2-4]。

自乳化釋藥系統（self-emulsifying drug deliverysystems，SEDDS）是由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的透明或半透明的液體。口服給藥后，在胃腸道的蠕動下自發形成O／W型微乳[5]。微乳作為難溶性藥物的載體大大促進了水不溶性或溶解性小的藥物的溶出和吸收，提高了藥物的生物利用度，同時起到了一定的緩釋作用[6]。Bok Ki Kang等[7]將難溶性藥物simvastatin溶于聚乙二醇甘油酯中，加入EL40，卡必醇等表面活性劑，制成自乳化微乳，比格犬體內評價顯示：生物利用度是普通片劑的1.5倍。本文通過初步建立RXM自乳化釋藥系統，提高其在水中的溶解度，減緩藥物在胃酸中的水解，提高其生物利用度，降低不良反應的發生率，同時為RXM提供更廣闊的用藥途徑。

1 儀器與試藥

UV-2401紫外分光光度計（日本）；JEM-1200EX透射電子顯微鏡（日本）；TGL-16B型高速離心機（上海安亭科學儀器廠）；79-1型磁力加熱攪拌器（金壇市醫療儀器廠）；Heidolph旋轉蒸發儀（德國）。

羅紅霉素（沈陽埃默制藥有限公司）；Cremopho EL（聚氧乙烯蓖麻油，德國）；Cremophor RH40（聚氧乙烯氫化蓖麻油，德國）；肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯（上海試劑化學有限公司）；吐溫80（上海化學試劑有限公司）；甘油（浙江杭州雙林化工試劑廠）；無水乙醇（上海振興化工一廠，分析純）；蓖麻油（湖北大學化工廠，分析純）；大豆油（鐵嶺北亞藥用油有限公司）；油酸（丹陽胡橋化工廠）。

2 方法與結果

2.1 RXM自乳化的處方研究

2.1.1 油相的選擇

將過量的RXM分別加入大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、蓖麻油，于37℃振蕩24h后，12000r/min，離心15min，取上清液過濾，用紫外分光光度法測定，RXM在上述油相中的溶解度見表1。

表1 羅紅霉素在不同油相中的溶解度（37℃，n=3）

由表1可見，RXM在油酸乙酯中的溶解度最大，但是考慮到肉豆蔻酸異丙酯易于被乳化，最終采用肉豆蔻酸異丙酯作為油相。

2.1.2 乳化劑和助乳化劑的選擇

根據服藥的安全性和長期性等因素考慮，助乳劑選擇甘油。在預實驗中，分別考察了乳化劑Cremophor RH40，CremophorEL，吐溫80。將不同的乳化劑和甘油按1∶1混合溶解后，加入到1.5倍體積的肉豆蔻酸異丙酯中，以乙醇為溶劑，超聲溶解后，旋轉蒸發至完全澄清，揮發掉乙醇，加入適量的溫水，75r/min攪拌自微乳化，以自乳化后的澄清度、色澤、乳化時間為考察指標，篩選乳化劑。結果表明以吐溫80和甘油為混合乳化劑所形成自乳化的能力最強，乳液澄清微帶乳光，乳化時間最短，因此確定這二者為自乳化的處方組成。

2.2 偽三相圖的制備

將吐溫80與甘油按1∶1（W／W）比例混勻，作為混合乳化劑。精密稱定不同比例的RXM、IPM和混合乳化劑，以乙醇為溶劑，超聲溶解后，旋轉蒸發至完全澄清，揮發掉乙醇，然后滴入適量的37度的水中，75r/min轉速下攪拌，觀察溶液外觀，記錄溶液透明時各組分的比例，繪制出三相圖中的透明區域，見圖1。

由圖1可以看出：當RXM量降低時，IPM的量可適當的增加，同時可以減少吐溫80的用量，但是載藥量也隨之降低，當增加吐溫80的量后，成乳時間延長，主要是乳化劑的黏度大，影響了SEDDS的分散，并且大量的表面活性劑對身體健康有一定的損害，所以綜合以上考察結果，確定最優處方組成：RXM：肉豆蔻酸異丙酯：Tween80（甘油）為3∶3∶4。

2.3 RXM自乳化制劑的體外質量評價

2.3.1 外觀和形態

RXM自乳化乳液為澄清透明的淡藍色液體，將乳液加水稀釋50倍后，于透射電鏡下觀察，見圖2，所得微乳呈圓球型，大小均勻。

2.3.2 粒徑

將優化后的油相混合物，按照上述自乳化操作步驟，10min后溶液呈現透明，微帶淡藍色乳光。然后用水稀釋50倍，透射電鏡測定自乳化乳液的粒徑及其分布，見圖3。

圖1 RXM自乳化制劑偽三相圖

圖2 RXM自乳化乳液乳滴形態

圖3 自乳化乳液的粒徑及其分布

圖4 RXM自乳化制劑體外溶出曲線

由粒徑分布圖可知乳滴平均粒徑約75nm，粒徑分布基本呈現正態分布。

2.3.3 乳化時間

將優化后的油相混合物，按照上述自乳化操作步驟，在不同時間點，抽取乳液，過濾后用紫外分光光度法測定RXM溶出百分比，如圖4。

從圖4可以看出，8min內藥物可以迅速溶出92%，30min后，藥物的溶出趨于穩定，溶出百分比達到98%，說明該制劑可以在較短時間內完成自乳化并形成微乳。

3 討 論

本實驗的自乳化處方所選用的輔料均無不良反應，該制劑顯著提高了RXM在水中的溶解度，將RXM制成自乳化制劑后，一方面不僅可以提高藥物溶解度，而且制劑在體內可自發形成O／W型微乳液，促進藥物淋巴吸收，為該藥物能靶向用藥提供藥劑學方法，為了能更多的提供RXM自乳化微乳給藥方式，可以探討將該制劑制備成固態，從而大大拓寬該藥的給藥途徑。

[1] 谷央麗.羅紅霉素的應用與不良反應[J].浙江臨床醫學,2007,9(10):1410-1411.

[2] 劉海洲,劉均洪,張媛媛,等.羅紅霉素滲透泵型控釋片處方工藝研究[J].抗感染藥學,2009,6(1):20-24.

[3] 賀穎,馮麗莉,陶安進,等.乳化溶劑擴散法制備羅紅霉素腸溶微球及影響因素考察[J].沈陽藥科大學學報,2005,22(2):81-85.

[4] 韓偉,曹瑋,劉瑞麗.羅紅霉素凝膠的制備及質量控制[J].中國實用醫藥,2008,3(28):124-125.

[5] Pouton CW.Formulation of self-emulsifying drug delivery system[J].Adv Drug Deliv Rev,1997,25(1):47.

[6] Lawrence M.J,Rees GD.Microemulsion based media as novel drug delivery systems[J].Adv Drug Deliv Rev,2000,45(1):89-12.

[7] Vandamme TF.Microemulsions as ocular drug delivery systems:recent developments and future challenges[J].Prog Retin Eye Res,2002,21(1):15-34.