晚期膽囊癌介入栓塞化療的臨床療效觀察

宇 軻 王繼云 王建軍 董 巍 武振明 (中國石油天然氣集團公司中心醫院，河北 廊坊 065000)

原發性膽囊癌因早期診斷困難，大多數患者就診時已屬中晚期，手術切除率低，預后差。近年來隨著影像診斷技術的發展和手術技術的提高，積極開展了膽囊癌根治術和擴大根治術，其預后已有所改善。盡管有報道認為行膽囊癌擴大根治術后，這些患者的5年生存率有所提高，甚至有日本學者報道達36%〔1〕，但多數學者認為5年生存率仍在10%左右〔2〕。我院自2002年11月～2006年11月間收治46例晚期膽囊癌患者，其中26例行手術治療，20例行介入栓塞化療，對兩組患者治療后客觀療效及1～3年生存率進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組46例患者均行B超、增強CT等檢查，并經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)下采集膽汁行細胞學檢查確診。其中男性15例，女性31例，年齡43～76〔平均(60.9±15.8)〕歲，其中65歲及以上的老年人16例(34.8%)。合并膽囊結石35例(76.1%)。主要表現為右上腹部脹痛不適30例(65.2%)，黃疸21例(45.7%)，腹部包塊20例(43.5%)，進行性消瘦15例(32.6%)，黑便12例(26.1%)。其中26例行手術治療，20例行介入栓塞化療。

1.2 方法

1.2.1 手術治療 26例患者分別行膽囊癌根治術(20例)或擴大根治術(6例)，無1例手術死亡。手術后每天靜脈應用保肝藥物治療。

1.2.2 介入栓塞化療治療 介入治療組20例，采用Seldinger技術，經過股動脈穿刺插管到肝固有動脈內，5 ml/s造影檢查，明確腫瘤區血管染色后，進一步應用超微導管插入到腫瘤供血動脈內，根據體表面積分別灌注吉西他濱1 000 mg/m2以及草酸鉑 (艾恒)100 mg/m2，再給予斑蝥酸鈉維生素B6(艾易舒)50 ml灌注后，應用超液化碘油栓塞透視下栓塞，觀察沉積情況，決定栓塞劑用量。介入化療栓塞治療后每日應用保護肝臟藥物以及靜脈點滴斑蝥酸鈉維生素B6(艾易舒)50 ml，一月后復查上腹部CT，再重復介入栓塞化療栓塞治療，觀察腫瘤栓塞情況以及腫瘤新生血管情況。所有患者均行3次以上介入栓塞化療治療，三次介入治療后，依照病情，一般三個月至半年介入治療一次，最多一名患者經過10次介入治療。

1.2.3 療效評價 療效評價按照實體瘤療效評價(RECIST)標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，進展(PD)，穩定(SD)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。生存時間從開始治療時計算，全組病例均獲得隨訪。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行分析，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

客觀療效見表1，表2。介入治療組中通過CT可以觀察到超液化碘油在腫瘤區內沉積完全，腫瘤縮小。再次造影可以觀察新生腫瘤血管明顯減少，超液化碘油用量進一步減少。見圖1～圖2。

表1 兩組病例治療后半年療效對比(n)

表2 三年隨訪兩組病例生存時間對照(n)

圖1 膽囊癌肝臟浸潤，肝右動脈介入血管造影

圖2 TACE后CT檢查顯示膽囊壁以及肝臟浸潤處栓塞劑沉積

3 討論

膽系癌是繼肝細胞癌之后的第二大肝膽系統癌癥。在美國，每年約有7 500例新增病例，其中膽囊癌占5 000例，膽管癌2 000～3 000例;病理組織類型以腺癌、乳頭狀癌和黏蛋白癌多見，而鱗癌、小細胞癌和間質腫瘤僅占不到5%;膽囊癌轉移以肝臟較為多見，但也可能發生遠處轉移〔3，4〕。

膽囊癌的治療目前仍以手術治療為首選方法，且早期手術可能取得較滿意的效果〔5〕。但早期診斷較困難，手術切除率低。標準的根治性膽囊切除術也稱改良根治膽囊切除術，包括完整的全膽囊切除，適當地切除膽囊床肝組織，以及整塊切除肝十二指腸韌帶膽囊旁淋巴結及肝動脈旁十二指腸后淋巴結。目前對中晚期膽囊癌的外科治療有較大分歧，有些作者認為對于晚期膽囊癌患者施行根治手術無助于延長生存期，也有學者認為應根據腫瘤侵犯漿膜下層的程度決定手術方案〔6〕，Shimada等〔6〕的研究則表明行擴大右半肝切除術可以提高長期生存率。近年國內外資料顯示擴大根治術對于進展期患者療效明顯優于較保守的療法，盡管相應的手術并發癥及死亡率也較高，如報道晚期病人行擴大根治術后1年生存率為20%〔7〕。膽囊癌肝浸潤的治療，國外學者認為僅限于肝適形切除，清掃肝十二指腸韌帶淋巴結已足夠。有研究認為，腫瘤侵犯的范圍與預后有很大關系〔8〕，有人認為應以膽囊范圍為界，一旦超過這個范圍即使在允許的條件下，最根治性手術也不能顯著改善預后。這與其擴散途不無關系，因此，施行半肝或擴大的半肝切除是徒勞的。

對于膽囊癌肝轉移病人的治療是一個非常棘手的問題，因此時根治性手術機會基本不存在。有人認為對70%的伴有肝轉移或比較遠處的播散病例，外科手術無幫助，而剩余的一小部分病例，即使能切除，療效也不佳，這與膽囊癌經肝床及肝小葉靜脈叢轉移特性有關。近年來應用吉西他濱〔9〕、鉑類、紫杉醇和四氫葉酸治療膽囊癌取得了良好效果。法國著名的GERCOR研究中心將GEM2L2O2HP(吉西他濱聯合奧沙利鉑，GEMOX)方案應用于進展期膽系腫瘤，評價其有效性和耐受性，來自4個中心的膽系腫瘤共46例入選本研究(膽囊癌19例，肝外膽管癌5例，壺腹部腫瘤3例，肝內膽管癌29例)，結果顯示GEMOX聯合方案對于進展期膽道系統腫瘤有效并且耐受性好〔10〕。

有學者報道術后作動脈內灌注其有效率達18%，超選擇性動脈內灌注化療有較好的療效，能有效預防和治療肝內復發及轉移。膽囊癌的血液供應一般來自肝右動脈，肝動脈結扎，栓堵治療肯定是有效的，而通過門靜脈注入碘化油，其微粒可以充分進入肝毛細血管床內，起到局部化療和暫時性阻斷其擴散途徑的作用。

去甲斑蝥素可通過血管內皮凋亡或抑制血管內皮增殖而發揮對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用。去甲斑蝥素除了直接抑制人膽囊癌細胞的侵襲和運動能力外，還可能通過抑制膽囊癌細胞表達或分泌金屬蛋白酶(MMP-2)，增加膽囊癌細胞表達nm23和MMP抑制物(TIMP2)，降低細胞外基質(ECM)和基質膜(BM)的降解和破壞，從而發揮抑制癌細胞侵襲和轉移的作用。

1 Fong Y，Jarnagin W，Blumgart LH，et al.Gallbladder cancer:comparison of patients presenting initially for definitive operation with those presenting after prior noncurative intervention〔J〕.Ann Surg，2000;232(4):557-69.

2 Kumar Y，Chahal A，Garg M，et al.Occult gallbladder carcinoma presenting as a primary ovarian tumor in two women:two case reports and a review of the literature〔J〕.J Med Case Reports，2010;4:202.

3 Prakash M，Aiyappan SK，Kumar A，et al.Solitary skeletal metastasis in carcinoma gallbladder:two case reports〔J〕.Cancer Imaging，2010;10:121-3.

4 Singh S，Gupta P，Khanna R，et al.Simultaneous breast and ovarian metastasis from gallbladder carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010;9(5):553-4.

5 Kohya N，Kitahara K，Miyazaki K，et al.Rational therapeutic strategy for T2 gallbladder carcinoma based on tumor spread〔J〕.World J Gastroenterol，2010;16(28):3567-72.

6 Shimada K，Nara S，Esaki M，et al.Extended right hemihepatectomy for gallbladder carcinoma involving the hepatic hilum〔J〕.Br J Surg，2011;98(1):117-23.

7 Butte JM，Matsuo K，G?nen M，et al.Gallbladder cancer:differences in presentation，surgical treatment，and survival in patients treated at centers in three countries〔J〕.J Am Coll Surg，2011;212(1):50-61.

8 Cassier PA，Thevenet C，Walter T，et al.Outcome of patients receiving chemotherapy for advanced biliary tract or gallbladder carcinoma〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010;22(9):1111-7.

9 范躍祖，趙春球，趙澤明，等.去甲斑蝥素對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用〔J〕.中華實驗外科雜志，2006;23(8):922-5.

10 趙澤明，范躍祖，傅錦業，等.去甲斑蝥素對人膽囊癌侵襲轉移的體內外抑制實驗研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2005;27(4):221.