瑞舒伐他汀對糖尿病患者頸動脈粥樣硬化及P選擇素的影響

吳茂紅 吳曉倩 (萊蕪市人民醫院干部科，山東 萊蕪 271100)

2型糖尿病患者常并發各種血管性疾病，成為導致患者死亡的主要原因，血管性疾病的發生涉及血管內皮功能、血小板、凝血、纖溶因子等一系列生物分子的參與，P選擇素是反映血小板活化程度的特異性標志。以往文獻多研究動脈硬化與P選擇素關系，對動脈硬化及P選擇素的干預治療鮮有研究。本文主要研究瑞舒伐他汀對糖尿病患者頸動脈粥樣硬化及P選擇素的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選擇2009年2月至2010年2月我院門診和住院治療的2型糖尿病患者200例，符合WHO在1999年制定的糖尿病診斷標準。對所有的患者進行頸動脈彩超檢測，根據檢測結果分為頸動脈內膜正常組(A組)，頸動脈硬化組(B組)，B組分為頸動脈內膜增厚組(B1)，頸動脈斑塊形成組(B2);A組有50人，男28人，女22人，平均年齡(55.4±11.0)歲，病程4～8年;B1組有64人，男34人，女30人，平均年齡(55.2±10.8)歲，病程6～12年;B2組有86人，男44人，女42人，平均年齡(55.6±10.6)歲，病程6～15年。納入標準:①符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準;②最近半年血糖血壓控制較穩定者(糖化血紅蛋白≤8%，血壓≤140/90 mmHg);③降糖方案為口服降糖藥。排除標準:血糖控制不良者;伴有糖尿病急性并發癥者;嚴重心、肝、腎功能不全者;各種慢性炎癥;腫瘤、風濕、結締組織病;對他汀類藥物過敏者。

1.2 方法 對所有的患者進行頸動脈彩超檢測，根據檢測結果分為頸動脈內膜正常組(A)組，頸動脈粥樣硬化組(B)，B組分為頸動脈內膜增厚組(B1)，頸動脈斑塊形成組(B2)。記錄各組身高、體重、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、頸動脈內膜-中層厚度(IMT)、頸動脈內膜管腔內徑(CCAD)、動脈粥樣硬化斑塊的數量和類型、P選擇素水平。B組隨機分為治療組和對照組，治療組75人，男38人，女37人，平均年齡(55.6±10.6)歲，病程6～12年;對照組75人，男40人，女35人，平均年齡(56.4±10.0)歲，病程6～12年;對照組應用常規療法，治療組在常規療法的基礎上加用瑞舒伐他汀20 mg/d口服6個月，記錄B組患者治療6個月后上述指標，并進行分析。

1.2.1 身高、體重、腰臀比(WHR) 由專人測量患者清晨空腹狀態身高、體重，計算體重指數(BMI)及WHR。

1.2.2 血壓檢測 測試前患者靜息30 min，由專人用專用的標準水銀柱血壓計測量右上臂坐位血壓，以KorotkoffⅠ期為收縮壓，以Korotkoff V期為舒張壓，重復測量3次，重復測量時間間隔2 min，取其均值。

1.2.3 血清學指標檢測 所有受試者均空腹隔夜12 h抽取肘靜脈血測 FBG，血胰島素(INS)、HbA1c、TC、TG、HDL-C，用Fridewald公式計算LDL-C。其中血糖用葡萄糖氧化法測定，血胰島素用雙抗體放射免疫法測量，糖化血紅蛋白用微柱法測定，血脂檢測采用美國公司提供的生化分析儀，檢測法為酶法。

1.2.4 血脂標本處理 標本室溫自行凝固，3 h以內離心分離血清，置密封試管內－20℃冰箱保存，于1 w內進行血脂測定，試劑來自北京中生生物工程技術公司，批間變異系數分別是TC≤4.5%，TG≤5.1%，HDL-C≤4.6%，LDL-C≤4.3%。

1.2.5 P選擇素的測定 采用ELISA測定，ELISA試劑盒由上海森雄科技有限公司提供，具體操作按試劑盒說明進行。

1.2.6 頸動脈指標檢測 采用ATL HDI-3500型彩色多普勒超聲診斷儀，由專門醫師檢測，探頭頻率7MHZ，檢查時受檢者取仰臥位，薄枕墊肩，頭部偏向對側，將探頭沿血管走行的方向，先從鎖骨內側段橫向檢查頸總動脈，然后將探頭沿其走行方向向頭部移動，逐節段從前、側、后三個方向觀察雙側頸總動脈(CCA)、頸內動脈(ICA)和頸動脈分叉處(CB)、頸外動脈(ECA)的橫軸及縱軸實時二維圖像，計算IMT，頸動脈正常:血管內膜面光滑、IMT≤0.8 mm;血管內膜中層增厚:0.9 mm≤IMT＜1.3 mm;斑塊的診斷標準:突出于內膜表面或IMT＞1.3 mm。測量斑塊面積。

1.3 統計學處理 采用SPSS12.0統計軟件，計量資料用表示，計量資料采用t檢驗和方差分析。

2 結果

2.1 A、B組患者各項指標比較 見表1。A組與B組年齡、性別、血糖、血壓控制情況及 WHR比較無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。B 組 BMI、TC、TG、LDL、P 選擇素均明顯高于A組，且B2組明顯高于B1組(P＜0.05)。

表1 A、B組患者各項指標比較()

表1 A、B組患者各項指標比較()

與A組比較:1)P＜0.05;與B1組比較:2)P＜0.05

A組 B1組 B2組性別(男/女) 50(28/22) 64(34/30) 86(44/42)年齡(歲) 55.4±11.0 55.2±11.8 55.6±11.6 BMI(kg/m2) 23.41±2.60 25.40±1.801) 26.74±3.111)WHR 0.90±0.12 0.91±0.06 0.92±0.11 SBP(mmHg) 149.00±8.95 150.01±9.24 154.25±7.84 DBP(mmHg) 85.75±9.6 83.74±8.5 89.50±7.4 HbA1c(%) 7.16±0.60 7.24±0.71 7.32±0.56血糖(mmol/L) 5.56±1.65 5.70±1.60 6.01±1.20 TG(mmol/L) 1.12 ±0.25 1.65±0.301) 2.32 ±0.501)2)HDL-C(mmol/L) 1.18±0.32 0.95±0.271) 0.88±0.341)2)LDL-C(mmol/L) 3.10±1.52 3.52±1.601) 3.86±1.481)2)TC(mmol/L) 4.45±0.89 5.02±0.681) 5.56±1.41)2)P選擇素(ng/ml) 115.60±11.20 176.70±10.501)218.40±10.801)2)

2.2 兩組各項指標治療前后的比較 見表2。治療組與對照組性別、年齡、體重指數、血壓、血糖、血脂及P選擇素水平差別無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。兩組患者在治療過程中均未出現與治療藥物相關的不良反應。瑞舒伐他汀治療6個月后，治療組 BMI、TG、LDL-C、TC、P選擇素均有所下降，HDL-C輕度升高，與治療前和對照組治療后比較差別有統計學意義(P＜0.05);對照組各項指標治療前后比較差別無統計學意義(P＞0.05)。

表2 治療組和對照組各項指標治療前后的比較(，n=75)

表2 治療組和對照組各項指標治療前后的比較(，n=75)

與治療前比較:1)P＜0.05;與治療后對照組比較:2)P＜0.05，下表同

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2.3 治療組和對照組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積和管腔內徑變化的比較 見表3。治療組加用瑞舒伐他汀治療6月后，頸動脈IMT變薄，管腔內徑增大，斑塊面積變小，與治療前和對照組治療后比較有顯著性差異(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積和管腔內徑的變化(，n=75)

表3 兩組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積和管腔內徑的變化(，n=75)

治療組IMT(mm) 1.28±0.42 1.29±0.25 1.25±0.36 1.01±0.221)2)指標 治療前對照組 治療組治療后對照組血管內徑(mm)4.95±0.55 4.96±0.52 5.01±0.54 5.28±0.621)2)斑塊面積 (cm2)1.78±0.40 1.77±0.45 1.77±0.41 1.55±0.451)2)

3 討論

2型糖尿病患者常并發各種血管性疾病，成為導致患者死亡的主要原因，糖尿病并發血管損傷的機制很復雜，其中血小板活化起著重要作用，P選擇素可作為血小板活化的特異性分子標記物，在啟動和擴大血栓形成過程中具有重要意義〔1〕。P選擇素又稱CD62P、顆粒膜蛋白140(GMP140)，屬于黏附分子選擇素家族。血小板活化時，血小板a顆粒膜與質膜融合，CD62P暴露于血小板質膜表面，成為血小板活化的一個特征性指標。CD62P在血栓形成中起重要作用。選擇素P儲藏在血小板a顆粒內是鈣依賴的細胞表面植物血凝素，經刺激后可表達在活動的血小板及血管內皮上，主要參與白細胞與內皮細胞的起始黏附〔2〕，通過血小板CD62P介導血小板黏附于內皮細胞及血小板與中性粒細胞、血小板與單核細胞連接，從而產生中性粒細胞激活，血管活性物質、氧代謝產物釋放、纖維蛋白原沉積等多種生物學效應，啟動血栓形成過程。本研究發現糖尿病頸動脈硬化組P選擇素水平明顯高于糖尿病頸動脈正常組，且頸動脈斑塊形成組P選擇素水平明顯高于頸動脈內膜增厚組，與文獻報告結論相符〔3〕表明:糖尿病頸動脈硬化患者較頸動脈正常的患者有更嚴重的血小板活化狀態，且隨著動脈硬化的嚴重性增加，血小板活化狀態亦增加，說明血小板的活化參與了動脈硬化的形成，因而抑制血小板的活化狀態有利于預防和治療糖尿病血管病變。本研究還發現瑞舒伐他汀有調脂外的抗血小板活性的作用，因而對抑制動脈粥樣硬化形成有重要作用。

動脈粥樣硬化是一種全身慢性疾病，其病變主要累及體循環的大中動脈，首先是動脈IMT的增厚，使內膜變粗糙，逐漸形成斑塊，斑塊突入血管腔可使管腔變窄。頸動脈是最易累及的大血管之一，且頸動脈位置表淺，超聲檢查干擾性小，加之高頻探頭的應用，超聲更易獲高質量聲像圖，因此頸動脈近年來被作為許多大規律心血管疾病臨床試驗的一個“替代終點”，已成為反映全身動脈粥樣硬化病變的一個“窗口”。用高頻探頭彩超檢測頸動脈IMT被公認為是當代判定動脈粥樣硬化程度最可靠的指標，高分辨力超聲能清晰顯示頸動脈管壁的結構，準確測量管壁動脈IMT及發現頸動脈內膜有無斑塊及斑塊結構特點，觀察頸動脈管腔有無狹窄或阻塞。已有研究表明:血管壁內膜中層厚度是動脈粥樣硬化的早期指征〔4〕，而斑塊形成則是動脈粥樣硬化形成明顯特征，可反映動脈粥樣硬化的程度〔5〕。故本研究將頸動脈彩超檢查結果作為觀察治療組瑞舒伐他汀治療糖尿病動脈硬化的主要指標，本研究發現:治療組加用瑞舒伐他汀治療6個月后，頸動脈IMT變薄，管腔內徑增大，斑塊面積變小，與治療前和對照組治療后比較有顯著性差異。瑞舒伐他汀是他汀類藥物的一種，是羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，是常用的調脂藥物，它能減少甲羥戊酸合成，從而使內源性膽固醇合成減少，并增加LDL受體，促進LDL分解，使血液中ox-LDL數量減少，進一步減少泡沫細胞的形成，在源頭上減輕了動脈粥樣斑塊形成，也減少了泡沫細胞所產生的各種炎性介質，最終起到抑制炎性反應，穩定動脈斑塊的作用。它對動脈硬化的治療作用除了調脂作用外，還與減少血小板激活和聚集，阻斷血液凝固及硬化斑塊血栓形成等作用〔6〕有關，P選擇素參與血小板活化、黏附、聚集，在血栓形成中起重要作用，此外P選擇素能介導白細胞與內皮細胞、血小板之間的黏附，產生炎癥反應，瑞舒伐他汀治療后降低P選擇素，抑制泡沫細胞形成，減少血小板活化、黏附、聚集，從而阻止血栓的形成。我們研究表明瑞舒伐他汀對糖尿病頸動脈硬化有明顯的治療作用，頸動脈粥樣硬化是全身動脈硬化的一個窗口，因而瑞舒伐他汀對全身動脈硬化有治療作用，因而對糖尿病人常規檢測P選擇素水平并進行頸動脈彩超檢測及時發現糖尿病動脈硬化，及時用瑞舒伐他汀進行干預治療，對糖尿病血管病病變的預防和治療有重要作用。

1 Nomura S，Shouzu A，Omoto S，et al.Activated platelet and oxicized LDL induce endothelial membrane vasculation clinical significance of endothelial cell-detived microparticies in patients with type 2 diabetes〔J〕.Clin APP1 Thromb Hemost，2004;10(3):205-15.

2 倪連松，汪大望，鄭景晨，等.2型糖尿病患者血小板膜糖蛋白表達初步研究〔J〕.中國現代醫學雜志，2003;13(2):7-9.

3 吳國新，阮長哥.血小板顆粒膜蛋白的研究進展〔J〕.中華血液學雜志，1994;15(3):162-4.

4 Kim HY，kim CJ，Rho TH，et al.Transesophageal echocardiographic dectetion of thoracic aoric plaque could noninvasively predict signification〔J〕.Circulation，2000;25:205-6.

5 Yamasaki Y，Kodama M，Niskizawa H，et al.Carotid intima-media thickness in Japanese type 2 diabetic subjects:predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease〔J〕.Diabetes care，2000;23:1310-5.

6 鮑 曉，關永源.他汀類藥物對心血管的保護作用〔J〕.中國藥學通報，2005;21(11):1289-92.